Влияние антидепрессантов на организм

Гомеостаз серотонина

В исследованиях на животных установлено, что только 5% всего серотонина сосредоточено в мозгу. Основная часть серотонина присутствует в кишечнике, где 90% его находится в энтерохромаффинных клетках (где он и синтезируется), а остальные 10% синтезируются и хранятся в миэнтерических ассоциативных нейронах.

Гомеостаз (поддержание баланса) серотонина осуществляется механизмами ЦНС, кишечника и плазмы крови. Суть гомеостаза в поддержании равновесной концентрации вещества в пределах физиологического «коридора». Вообще механизмы гомеостаза являются классическим примером эволюционно выработанной адаптации, поскольку они поддерживают концентрации веществ на уровне, необходимом для нормального функционирования организма, и составляют сложную сеть взаимодействий, которая могла возникнуть лишь в ходе естественного отбора.

Грубо говоря, механизмы гомеостаза включают в себя сенсоры, которые отслеживают уровень заданного вещества, и механизмы обратной связи, которые возвращают параметр в состояние равновесия при его отклонении. Многие гомеостатические механизмы могут повышать или понижать равновесный уровень в ответ на различные внешние условия.

Например, тело реагирует на инфекцию повышением температуры (которая в норме находится в узком равновесном диапазоне), что проявляется в виде лихорадки. Далее механизмы обратной связи поддерживают температуру тела на этом повышенном равновесном уровне. Концентрация серотонина в различных отделах организма поддерживается аналогичными механизмами.

В мозгу серотонинергические нейроны присутствуют в ядрах шва головного мозга, давая проекции в другие отделы мозга. Дорсальное ядро шва содержит нейроны, имеющие соединения с отделами переднего мозга. После выделения серотонина в синапс он захватывается обратно пресинаптической мембраной транспортными молекулами, после чего расщепляется моноаминоксидазой-А.

История появления антидепрессантов

Депрессии известны медицине очень давно. Первоначально для лечения депрессий использовались опиаты. Затем их сменили амфетамины. Применялись для лечения депрессий также растительные алкалоиды (резерпин, карболины), бромиды и барбитураты.

Большинство этих препаратов обладали очень тяжелыми побочными эффектами и вызывали лекарственную зависимость. Поэтому от них со временем полностью отказались.

Побочные эффекты антидепрессантов

Однако настоящий переворот в лечении депрессий произошел тогда, когда появились такие мощные антидепрессанты, как ингибиторы МАО. Сначала антидепрессантную активность нашли у некоторых противотуберкулезных антибиотиков, таких, как изониазид. Потом были созданы и другие ИМАО.

Однако и они также не были лишены недостатков. В частности, для них были характерны некоторые тяжелые побочные эффекты, хотя они и не вызывали лекарственной зависимости.

К следующему поколению препаратов относятся трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Благодаря сочетанию высокой эффективности и безопасности препараты этих групп завоевали популярность среди врачей и пациентов. В настоящее время разработка новых препаратов из класса антидепрессантов продолжается. В частности, к самым современным препаратам относятся серотонинэргические и норадренергические препараты.

Влияние антидепрессантов на системы организма

Согласно основному постулату медицины и психиатрии, расстройства возникают в результате отклонений или нарушений биологического функционирования. Поскольку единственной силой, способной формировать биологические функции, считается естественный отбор, а особенности биологических функций являются по сути формами адаптации, под термином «расстройство» можно понимать нарушения и отклонения в работе выработанных адаптаций. В таком случае, в принципе, вмешательства, направленные на устранение работающих адаптационных механизмов, сами могут вызывать расстройство.

Антидепрессанты, поступая в кровь и распределяясь по системам организма, воздействуют на уровень моноаминов. Наиболее распространённый механизм — связывание с белками-переносчиками. В нормально функционирующем мозгу блокирование переносчика предотвращает обратный захват моноаминов пресинаптическим нейроном, в результате чего в течение минут и часов концентрация моноаминов во внеклеточном пространстве растёт и превышает равновесную концентрацию.

Однако в случае длительного применения антидепрессантов механизмы гомеостаза демпфируют этот эффект с помощью разных компенсаторных изменений, включая уменьшение синтеза серотонина, что приводит к уменьшению общего количества серотонина в мозгу. В результате этого концентрация серотонина во внеклеточной жидкости возвращается к равновесному уровню. Помимо снижения синтеза серотонина также имеют место изменения в плотности и работе серотониновых рецепторов, транспортных белков и т.д.

Но антидепрессанты также распространяются по всему телу, следовательно, они могут влиять на соответствующие процессы в периферических тканях.

Теоретически, антидепрессанты могут нарушать нормально функционирующие адаптационные механизмы и вызывать расстройства многими путями. Первый проистекает из того, что для снижения синтеза серотонина, которое должно вернуть концентрацию серотонина к равновесному уровню, обычно необходимо несколько недель. В течение этого времени концентрация серотонина выше необходимой, поэтому антидепрессанты в этот период могут вызывать различные нарушения.

Второй путь заключается в том, что длительный приём антидепрессантов может приводить к перенапряжению регуляторных механизмов, вызывая сбои в их работе. Например, была предложена точка зрения, что депрессия может возникать в результате нарушений в работе регуляторных механизмов при длительном стрессе (McEwen, 2000; Ganzel et al., 2010).

Третий путь подразумевает возможный рецидив расстройства после отмены антидепрессантов. Хотя во время их приёма равновесие восстанавливается, это происходит за счёт других адаптаций, которые противодействуют влиянию антидепрессантов. В случае отмены антидепрессантов эти действующие приспособительные механизмы не встречают противодействия, что вновь ведёт к отклонению от равновесия.

Помимо этого, антидепрессанты могут вызывать расстройства, отключая ключевые звенья механизмов гомеостаза. Например, регуляция уровня серотонина в крови и плазме зависит прежде всего от переносчика серотонина. Блокируя переносчик, антидепрессанты нарушают ключевое звено механизма, в результате чего возврат к равновесному состоянию становится невозможным.

Принцип действия

Принципы действия антидепрессантов различны и зависят от той группы, к которой принадлежит конкретный препарат. Однако у некоторых препаратов принципы работы до сих пор точно не установлены.

Тем не менее, есть общая характеристика, характерная для принципа работы каждого препарата – способность воздействовать на нейромедиаторы человеческого организма. К нейромедиаторам относят вещества, с химической точки зрения принадлежащие к классу моноаминов. В первую очередь, это:

  • серотонин,
  • норадреналин,
  • дофамин.

Существует несколько теорий, объясняющих развитие депрессии, но все они сходятся в одном – важнейшую роль в этом процессе играет недостаток нейромедиаторов в нейронных цепях. В результате нервные импульсы передаются недостаточно активно и быстро затихают. Центральная нервная система работает вяло, а это и приводит в итоге к симптомам депрессии.

Влияние антидепрессантов на организм

Принципы работы ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) наиболее просты. Эти препараты работают довольно грубо. Они блокируют особый фермент – моноаминоксидазу, которая находится в нервных клетках и разрушает моноамины после их обратного нейронального захвата. Существует два типа МАО – МАО-А и МАО-В. Первый тип МАО дезаминирует серотонин, норадреналин и частично дофамин, а второй тип – дофамин, тирамин и бета-фенилэтиламин.

В результате моноамины накапливаются в нервных клетках, и их участие в передаче нервных импульсов активизируется. Необратимые ИМАО разрушают моноаминоксидазу, и это вещество не сможет продолжать свою деятельность до тех пор, пока не будут синтезированы его новые молекулы, а обратимые лишь приостанавливают его действие.

Этот эффект обычно длится от 6 до 24 часов. Избирательные ИМАО воздействуют лишь на одну из двух разновидностей моноаминоксидазы (как правило, это МАО-А), а неизбирательные – сразу на обе. Также обратимые ИМАО не затрагивают МАО печени, а действуют лишь по отношению к МАО, находящейся в нервных клетках. Для того, чтобы проявился эффект ИМАО, этим препаратам необходимо снизить активность МАО примерно в 2 раза.

Несколько по-другому выглядят принципы работы ингибиторов обратного захвата моноаминов. Они не меняют концентрацию моноаминов в организме, зато изменяют способ, которым с ними обращаются нервные клетки. Моноамины и, в первую очередь, серотонин принимают участие в передаче нервных импульсов между отдельными клетками.

Эта передача производится в промежутке между двумя отростками клеток (синапсами), который носит название синаптической щели. В некоторых случаях после передачи импульса нервная клетка может захватывать серотонин или другой моноамин (дофамин или норадреналин), в результате чего концентрация моноамина в щели снижается.

Принцип действия антидепрессантов из класса ингибиторов обратного захвата моноаминов основан на блокировании данного процесса. Это повышает уровень серотонина в нервной цепочке и делает работу нервной системы более эффективной. Существуют селективные и неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов.

К неселективным ингибиторам относятся те препараты, которые действуют примерно одинаково в отношении всех нейромедиаторов. Для того, чтобы ингибитор обратного нейронального захвата оказывал лечебный эффект, активность захвата нейромедиатора должна быть снижена в 5-10 раз.

Для антидепрессантов-агонистов рецепторов моноаминов свойственны несколько иные принципы действия. Эти препараты оказывают влияние на находящиеся в клетках рецепторы моноаминов, выполняя при этом функцию настоящих моноаминов.

Эффективность антидепрессантов

Антидепрессанты считаются весьма эффективными в уменьшении симптомов, но последние исследования говорят о том, что эффективность антидепрессантов весьма скромная. Начать с того, что исследования, в которых обсуждались эффекты этих препаратов, были опубликованы лишь частично. Turner et al. (2008) на основании FOIA (Акт о свободе информации, США) обратились в FDA (организацию, контролирующую, в том числе, лицензирование лекарственных препаратов в США) с требованием получить доступ ко всем опубликованным и неопубликованным исследованиям, проводимым фармацевтическими компаниями для получения регистрации их препаратов.

Kirsch et al. (2008) также обратились в FDA с целью понять, насколько эффективны антидепрессанты в отношении уменьшения симптомов при депрессии. Изменения в симптомах депрессии оценивались с помощью шкалы депрессии Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale, HDRS; Hamilton, 1960) — наиболее распространённого метода оценки эффективности антидепрессантов в исследованиях.

Сумма баллов по ней может варьироваться от 0 до 53, исследователи же могут интерпретировать их очень по-разному. Американская психиатрическая ассоциация (APA, 2000) особо упоминает схему, использованную Kearns et al. (1982), которая также используется Национальным институтом клинического совершенствования Великобритании (National Institute for Clinical Excellence, NICE, 2004).

Нужно учитывать, что диагностическим критериям большого депрессивного расстройства (major depressive disorder, MDD) отвечают все пациенты с суммой баллов 13 и выше. Другими словами, многие пациенты, которым ставят диагноз MDD, имеют лишь симптомы лёгкой или умеренной депрессии. Кроме того, по рекомендациям NICE, для того, чтобы эффект антидепрессанта был признан клинически значимым, препарат должен снижать выраженность симптомов на 3 балла по HDRS или более по сравнению с плацебо (NICE, 2004).

Kirsch et al. (2008) обнаружили, что при приёме плацебо симптомы уменьшались в среднем на 7,8 балла, а при приёме антидепрессантов на 9,6 балла. Очевидно, что в обеих группах были зарегистрированы значительные улучшения, но, за исключением одного исследования, все пациенты на момент оценки их состояния находились в состоянии «очень тяжёлой депрессии» (средняя сумма баллов HDRS ≥ 23).

Другими словами, даже с учётом улучшения состояния, вызванного эффектом плацебо или влиянием антидепрессантов, большинство из пациентов оставались в состоянии депрессии. Более того, антидепрессанты уменьшали симптомы депрессии в среднем на 1,8 балла HDRS лучше плацебо. Хотя это различие было достоверным, оно не соответствует требованиям рекомендаций NICE.

antidepr-fig1

Эти результаты позволяют утверждать, что антидепрессанты на самом деле не оказывают значительного клинического эффекта на симптомы депрессии, разве что за исключением «очень тяжёлых» случаев. Выводы о том, что антидепрессанты оказывают весьма скромный эффект по сравнению с плацебо, были подтверждены в других исследованиях (Khan et al.

Возможно, низкая эффективность антидепрессантов указывает на то, что серотонин не вовлечён в регулирование депрессивных симптомов. Однако также можно предполагать, что механизмы гомеостаза, регулирующие обмен серотонина, остаются сохранными, поскольку мозг противодействует влиянию антидепрессантов.

Тема эффективности антидепрессантов и методов терапии депрессии будет подробнее обсуждаться на этом сайте в следующей статье «Внушение в терапии депрессии».

Эффект от приема

Даже у тех пациентов, кто хорошо отвечает на лечение антидепрессантами, со временем наблюдается снижение их эффективности, что иногда приводит к полноценному рецидиву. Это вполне укладывается в рамки гипотезы о противодействии мозга влиянию антидепрессантов. Первые исследования сообщали о 9-57% вероятности рецидива при длительном приёме этих препаратов (Byrne {amp}amp;

Rothschild, 1998). В современных исследователях вероятность рецидива также оценивается как достаточно высокая. В одном из исследований флуоксетина у 35,2% участников был зафиксирован рецидив после 6 месяцев постоянного приёма препарата, и количество рецидивов возрастало до 45,9% через 12 месяцев приёма (McGrath et al., 2006).

В другом исследовании, у 68% пациентов, которые изначально вошли в ремиссию и получали только длительное лечение антидепрессантами, был отмечен рецидив на исходе двухгодичного периода наблюдения (Bockting et al., 2008). В данных исследованиях указано лишь нарастание симптомов, которое соответствовало критериям рецидива, а общее снижение эффективности при длительном приёме намного значительнее.

antidepr-fig2

Долговременные эффекты антидепрессантов при депрессии изучались в исследовании STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), которое неоднократно упоминалось в разных публикациях как аргумент в пользу эффективности этих препаратов. В этом исследовании участвовало 3110 пациентов с депрессией, которые получали последовательно до четырёх различных препаратов (в случае неэффективности препарата узкого спектра действия последовательно назначались препараты более широкого спектра).

Общая частота ремиссий при прохождении всех этапов лечения оценивалась на уровне 67% (Rush et al., 2006). Однако в этом исследовании не было контрольной группы, получавшей плацебо, поэтому положительные результаты нельзя объяснить влиянием антидепрессантов — эти результаты включают себя совокупный эффект антидепрессантов и эффект плацебо.

Кроме того, по сообщениям других авторов, которые проводили повторный анализ данных после завершения исследования, у 93% из 1518 участников с ремиссией через 12 месяцев после окончания лечения или исключения из исследования были отмечены рецидивы депрессии (Pigott et al., 2010). Даже один этот факт указывает на то, что эффективность антидепрессантов снижается со временем. Помимо этого, независимые исследователи сообщали о многочисленных неточностях в результатах авторов исследования.

Описаны также негативные эффекты антидепрессантов на процессы тромбообразования, активации тромбоцитов, что может приводить к увеличению риска кровотечений (особенно в сочетании с аспирином и другими НПВС, Dall et al., 2009). Влияние антидепрессантов на вероятность сердечно-сосудистых событий пока что однозначно не описано, исследования дают смешанные результаты.

Также отсутствуют однозначные сведения о влиянии антидепрессантов на вероятность инсультов. В недавнем французском рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 118 пациентов с ишемическими инсультами, лечение флуоксетином приводило к лучшему восстановлению моторных навыков на 90 день наблюдений (Chollet et al., 2011).

Механизмы этого до конца не ясны. Учитывая приведённые выше данные, вряд ли можно объяснить это улучшение прямой стимуляцией нейрогенеза. Возможно, улучшение восстановления можно объяснить удалением повреждённых нейронов посредством механизмов апоптоза, деградацией и «омоложением» взрослых нейронов (что может стимулировать нейропластичность), а также компенсаторным нейрогенезом.

antidepr-fig3

Эффект от приема антидепрессантов проявляется не сразу. Иногда необходимо 2-3 недели приема, а то и более, чтобы в состоянии страдающего депрессией произошли бы положительные сдвиги. Исключение могут составлять так называемые «быстрые» антидепрессанты, эффект которых может начать проявляться уже к концу первой недели терапии. К их числу относятся большинство ИМАО, а также:

  • кломипрамин,
  • нортриптилин,
  • мапротилин,
  • миртазапин,
  • венфлаксин,
  • пароксетин,
  • бупропион.

Ответ на терапию антидепрессантами у всех пациентов различен, и некоторым может потребоваться гораздо более длительное лечение по сравнению со стандартным.

При выборе антидепрессанта врач ориентируется на следующие факторы:

  • тяжесть расстройства;
  • наличие симптомов ажитации, бессонницы, тревоги;
  • риск суицидального поведения;
  • сопутствующие патологии;
  • опыт лечения антидепрессантами в прошлом;
  • взаимодействие с другими принимаемыми пациентом препаратами.

Согласно принципам лечения, нельзя самостоятельно прерывать курс лечения антидепрессантами, даже если положительных сдвигов не наблюдается. В некоторых случаях врач может увеличить дозу препарата, сменить антидепрессант или добавить еще один, если будет очевидно, что депрессия оказалась устойчивой к медикаментозной терапии.

Также нельзя резко прекращать прием антидепрессантов, даже если наметились улучшения. Снижать дозу необходимо постепенно и под контролем врача. Это поможет избежать синдрома отмены или эффекта отдачи, когда резкое прекращение приема приводит к возврату прежних симптомов болезни или даже возвращения ее в усиленном виде.

В большинстве случаев после окончания активной фазы заболевания проводится поддерживающая терапия при помощи антидепрессантов, направленная на профилактику рецидивов. Ее необходимо проводить как минимум в течение года после исчезновения острых симптомов заболевания.

Некоторые препараты помимо антидепрессантного (тимолептического) действия обладают также и седативным или же психостимулирующим эффектами. Обычно подобные эффекты, в отличие от тимолептического, проявляются в самом начале курса лечения. Эти дополнительные эффекты учитываются при назначении препарата.

При назначении препаратов со сбалансированным действием следует учитывать, что при низких и высоких дозах они, как правило, демонстрируют стимулирующее действие, а при средних дозах – седативное. Есть также препараты, не имеющие дозозависимого эффекта.

Также существуют антидепрессанты с выраженным анксиолитическим и болеутоляющим действием, препараты, способствующие нормализации сна (многие ТЦА, тразодон).

Для определения тяжести депрессии психотерапевты используют шкалу Гамильтона, с помощью которой можно оценить выраженность тех или иных симптомов депрессии. 8 баллов по этой шкале означает легкую депрессию, 19 – тяжелую. Необходимо помнить, что шкала Гамильтона предназначена для использования врачами, а не для самостоятельной диагностики депрессии.

Для антидепрессантов большинства групп свойственен ряд побочных эффектов. Побочные эффекты проявляются далеко не всегда, чаще всего при высокой дозе препарата. К побочным явлениям антидепрессантов относят:

  • изменения артериального давления (повышение или понижение);
  • ортостатическую гипотензию;
  • нарушения сна (бессонница или чрезвычайная сонливость);
  • чрезмерное возбуждение;
  • ажитацию;
  • боли в суставах;
  • изменения в составе крови;
  • тахикардию;
  • тошноту, рвоту;
  • головокружение;
  • вялость, сонливость;
  • тремор;
  • судороги;
  • нистагм;
  • головные боли;
  • сыпь;
  • фотобоязнь;
  • увеличение лимфатических узлов;
  • запоры, диарею;
  • сухость во рту;
  • снижение либидо;
  • повышение веса.

Наиболее вероятно появление побочных эффектов при приеме антидепрессивных препаратов у лиц, страдающих соматическими заболеваниями, а также у пожилых пациентов.

С другой стороны, антидепрессанты не вызывают привыкания и физиологической зависимости. Большинство антидепрессантов нельзя использовать в рекреационных целях, в качестве стимуляторов или наркотических средств.

Холинолитический эффект (сухость во рту, нечеткость зрения, запоры, задержка мочеиспускания, тахикардия, повышенное глазное давление) особенно характерен для ТЦА. Также при длительном приеме ТЦА могут наблюдаться вялость, повышенная сонливость, снижение внимания и концентрации. Это объясняется центральным холинолитическим и антигистаминным действием. Другие побочные эффекты, на которые обращают внимание пациенты, принимающие ТЦА:

  • повышение веса тела,
  • ортостатическая гипотония,
  • эпизодическая гипертензия,
  • горечь во рту,
  • тошнота и рвота,
  • спутанность сознания,
  • головная боль,
  • неврологические нарушения (тремор, парестезии, нистагм экстрапирамидные расстройства).

При длительном применении ТЦА или при их передозировке проявляется кардиотоксическое действие этих препаратов. Оно может выражаться в аритмии, тахикардии, нарушениях сердечной проводимости, уменьшении сократительной способности миокарда, ишемии. При биполярном расстройстве ТЦА повышают риск смены фаз (возникновения маниакального состояния вместо депрессивного).

Побочные эффекты, присущие группе ТЦА, часто заставляют пациентов принимать эти препараты в дозах значительно ниже эффективных.

Наиболее опасны побочные эффекты, свойственные ИМАО, особенно неизбирательным ИМАО первого поколения. Это обстоятельство связано с принципом работы данных препаратов. К потенциально летальным побочным эффектам относится серотониновый синдром – патологическое повышение уровня серотонина в организме.

Побочка от антидепрессантов

Также для ингибиторов МАО характерны:

  • головокружение,
  • головная боль,
  • задержка мочеиспускания,
  • сухость во рту,
  • нечеткость зрения,
  • кожная сыпь,
  • ортостатическая гипотензия,
  • отеки,
  • токсическое воздействие на печень.

Эти побочные эффекты чаще встречаются у препаратов группы неселективных ИМАО, однако и при приеме селективных препаратов нельзя их исключать.

Необратимые ИМАО также могут вызывать повышение внутриглазного давления, острую задержку мочи.

Накопление дофамина, вызванное ИМАО, может приводить к бреду, галлюцинациям и прочим психотическим эффектам.

Повышенный риск рецидива после завершения курса антидепрессантов

Когда механизмы гомеостаза сдвигаются с точки равновесия, возникает противоположно направленная сила, которая стремится к восстановлению равновесия. Разные антидепрессанты по-разному влияют на концентрации моноаминов в мозгу. Если механизмы гомеостаза, регулирующие их концентрации, у большинства пациентов с депрессией работают корректно, мы должны видеть всплеск симптомов депрессии после отмены препаратов. А степень этого всплеска должна быть пропорциональной активности антидепрессанта.

Для проверки этой гипотезы был проведён метаанализ исследований, в которых происходила отмена антидепрессантов (Andrews et al., 2012). Поскольку оценить степень их влияния на концентрации моноаминов у человека затруднительно, такие измерения были проведены на грызунах в области префронтальной коры головного мозга (Amat et al., 2005).

Плацебо не оказывало эффекта на концентрацию моноаминов, а наиболее мощные антидепрессанты могут увеличивать уровень моноаминов в ПФК до 400% и даже больше (Bymaster et al., 2002). После введения необходимых поправок авторы обнаружили положительную корреляцию между мощностью антидепрессанта в отношении концентрации моноаминов (серотонина и норадреналина) и вероятностью развития рецидива депрессии после отмены препарата.

Иначе говоря, чем сильнее антидепрессант влияет на концентрации этих веществ, тем сильнее мозг противодействует этому эффекту и тем больше вероятность обострения после отмены препарата (см. схемы 2 и 3). На основании этих выводов можно утверждать, что те пациенты, у которых происходит улучшение состояния без использования антидепрессантов, имеют меньше шансов войти в рецидив депрессии.

Схема 3. Связь риска рецидива с мощностью антидепрессанта. По оси ординат: риск рецидива в связи с отменой антидепрессантов. По оси абсцисс: степень влияния антидепрессанта на содержание норадреналина в префронтальной коре грызунов. 100 по оси абсцис означает, что антидепрессант не оказывает влияния на уровень норадреналина. Andrews et al., 2012.

Эти наблюдения противоречат гипотезе, согласно которой антидепрессанты прерывают стрессовый ответ, предоставляя мозгу возможность восстановиться, чтобы лучше противостоять депрессии (Sapolsky, 2001; Kramer, 2005). Наоборот, антидепрессанты, по-видимому, повышают восприимчивость к депрессии.

Группы антидепрессантов

Классификация антидепрессантов по различию в механизме действия:

  • ингибиторы моноаминоксидазы,
  • ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов,
  • агонисты рецепторов моноаминов.

Ингибиторы обратного захвата моноаминов, в свою очередь, делятся на:

  • неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов (трициклические и тетрациклические антидепрессанты),
  • селективные ингибиторы обратного захвата серотонина,
  • селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина,
  • селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина,
  • селективные ингибиторы обратного захвата дофамина.

Также существует классификация антидепрессантов, которая базируется на оказываемом ими эффекте:

  • препараты с седативным эффектом,
  • стимулирующие препараты,
  • препараты со сбалансированным действием.

Ингибиторы МАО

Это одна из наиболее старых групп антидепрессантов. Механизм работы ингибиторов МАО основан на блокировании действия фермента, занимающегося разрушением веществ класса моноаминов, в том числе, и нейромедиаторов (серотонина, дофамина и норадреналина). Существует три поколения ИМАО:

  • необратимые неселективные,
  • необратимые селективные,
  • обратимые селективные.

К числу необратимых ИМАО относятся:

  • фенелзин,
  • ниаламид,
  • ипрониазид,
  • хлоргилин,
  • транилципромин.

В настоящее время антидепрессанты из класса необратимых ИМАО почти не используются в практике лечения психогенных заболеваний, во многом из-за свойственных им тяжелых побочных эффектов.

Самые известные селективные ИМАО – пиразидол и моклобемид. Антидепрессивный эффект селективных ИМАО ниже по сравнению с неселективными ИМАО и ТЦА.

Также выделяют особую группу трициклических антидепрессантов (ТЦА), обладающих сходным действием. Их объединяет особенность химического строения молекулы, в которой расположено три кольца. По аналогии с трициклическими выделяют и несколько меньшую по размеру группу тетрациклических антидепрессантов.

К ТЦА относятся:

  • амитриптилин,
  • имипрамин,
  • кломипрамин,
  • нортриптилин,
  • тримипрамин.

Показания для ТЦА – умеренные и тяжелые депрессии, особенно связанные с расстройствами аппетита и сна.

К наиболее популярным тетрациклическим препаратам относятся миансерин и миртазапин.

С точки зрения механизма действия ТЦА и тетрациклические препараты обычно (но не всегда) относятся к категории неселективных ингибиторов обратного захвата моноаминов.

Эта группа антидепрессантов пришла на фармацевтический рынок немного позже ТЦА и вскоре стала самой популярной. Препараты данной группы антидепрессантов относятся к числу самых назначаемых и в настоящее время. Преимущества СИОЗС перед ТЦА и ИМАО – хорошая переносимость, низкое число побочных эффектов, низкая холинолитическая активность.

  • гипотензивными средствами и бетаблокаторами,
  • антацидами,
  • антигистаминными препаратами,
  • оральными контрацептивами,
  • нейролептиками,
  • транквилизаторами.

Также неопасно совместное применение СИОЗС с продуктами, содержащими тирамины, и с алкоголем.

СИОЗС чаще всего применяются при рекуррентной и биполярной депрессиях. Также СИОЗС могут применяться в рамках комплексного лечения алкоголизма и наркомании, при хронических болевых синдромах, смешанных депрессивно-тревожных состояниях.

СИОЗС наиболее активны в отношении серотонина. Однако они оказывают влияние и на обратный захват других нейромедиаторов – дофамина и норадреналина. Также СИОЗС активируют некоторые типы серотониновых рецепторов и блокируют мускариновые рецепторы.

Самые известные представители этой группы антидепрессантов – сертралин, флуоксетин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флувоксамин.

Набор веса

Современная группа препаратов. Для нее характерно почти полное отсутствие седативного эффекта и выраженное стимулирующее действие. При лечении тяжелых депрессий представители этой группы не уступают СИОЗС, а возможно, и превосходят их. Самые известные представители группы – ребоксетин, атомоксетин.

Эти вещества также называются препаратами двойного действия. Их отличает минимум побочных эффектов и хорошая переносимость. Антидепрессивная активность этой группы также высокая, она не уступает активности СИОЗС и ТЦА. Наиболее известны такие препараты, как дулоксетин, венлафаксин, милнаципран.

К группе относятся препараты миансерин, миртазапин, тразодон. Они воздействуют напрямую на рецепторы адреналина в нервных клетках и усиливают серотонинэргическую передачу нервных импульсов. При этом они блокируют те рецепторы серотонина, которые отвечают за побочные эффекты СИОЗС. Препараты данной группы могут применяться не только для лечения депрессии, но и для терапии сексуальных расстройств и нарушений сна.

Агомелатин

Этот препарат является единственным представителем группы мелатонинэргических антидепрессантов. Он стимулирует мелатониновые рецепторы, блокирует ответственные за побочные явления серотониновые рецепторы. Не влияет на обратный захват нейромедиаторов. Помимо лечения депрессии агомелатин применяется также для терапии нарушений сна.

Под антидепрессантными препаратами чаще всего имеют в виду синтетические средства. Но существует и ряд природных веществ со сходным действием. Самым известным из них является гиперицин, алкалоид, входящий в состав зверобоя. Это растение народные лекари издревле использовали для лечения депрессий. Да и в наше время зверобой не потерял своего лекарственного значения.

Зверобой продемонстрировал активность при легких и средних степенях депрессии. Однако при тяжелых депрессиях предпочтительнее все же употребление новейших синтетических препаратов. При этом препараты зверобоя имеют лучшую переносимость и вызывают меньшее количество побочных эффектов.

Пролиферация нейронов, смерть и дифференциация

Серотонин участвует в различных процессах формирования мозга, включая дифференциацию клеток, апоптоз (запрограммированная смерть) нейронов, нейрогенез (рождение и рост нейронов) и нейропластичность (Azmitia, 2001). Учитывая столь сложные функции серотонина, влияние антидепрессантов может иметь сложные последствия для работы нейронов.

Например, считается, что антидепрессанты способствуют нейрогенезу, некоторые исследователи даже считают, что этот эффект является основой терапевтического действия антидепрессантов. Но не стоит некритично воспринимать утверждение о том, что усиление нейрогенеза само по себе является благотворным эффектом.

Этот процесс тонко регулируется в течение всей жизни, кроме того, конгитивные функции не имеют прямой зависимости от количества нейронов в мозге. На самом деле, если антидепрессанты и стимулируют пролиферацию новых нейронов, стоило бы очень внимательно взвесить риск стимулирования опухолей мозга. Наоборот, поступают данные о том, что in vitro антидепрессанты уменьшают объёмы глиом и нейробластом посредством апоптоза нейронов (Levkovitz et al., 2005; Cloonan {amp}amp;

Williams, 2011). Более того, в недавнем эпидемиологическом исследовании сообщалось о том, что длительный приём трициклических антидепрессантов может снижать риск развития глиом (Walker et al., 2011), хотя антидепрессанты могут снижать риск возникновения и других форм рака (Cosgrove et al., 2011). Проапоптотический эффект не ограничивается одной только опухолевой тканью.

Антидепрессанты способны приводить к апоптозу обычных нейронов гиппокампа, что подтверждено в экспериментах in vitro (Post et al., 2000; Bartholoma et al., 2002) и in vivo (Sairanen et al., 2005). Эти препараты также могут вызывать гибель сперматозоидов. Иначе говоря, существуют веские основания утверждать, что антидепрессанты стимулируют апоптоз.

Было бы очень странно, если бы антидепрессанты одновременно и непосредственно стимулировали как нейрогенез, так и апоптоз. На самом деле, данные в пользу того, что антидепрессанты стимулируют нейрогенез, весьма неоднозначны. Дело в том, что в основе подавляющего большинства исследований в области нейрогенеза лежат техники с использованием 5-бром-2′-дезоксиуридина (БДУ).

Это аналог нуклеотида тимидина, который включается в ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота, основная молекула генетической информации) и может быть обнаружен с помощью иммуногистохимических методов. Иначе говоря, БДУ это маркер синтеза ДНК, что позволяет использовать его как маркер пролиферации клеток, поскольку синтез ДНК происходит именно во время клеточного деления.

Однако интерпретация сигнала от БДУ осложняется тем, что БДУ может включаться в ДНК не только во время деления, но, например, при репарации (восстановлении) ДНК, абортивном повторе клеточного цикла, дупликации ДНК без клеточного деления (Taupin, 2007). Что важно, очень часто ДНК синтезируется в связи с процессами апоптоза.

В последнее время исследователи в сочетании с БДУ применяют другие методы, чтобы выяснить судьбу нейронов после приёма антидепрессантов. Один из способов — изучение нейронов на наличие Ki-67 и X-связанного даблкортина (DCX), которые являются белками, синтезируемыми растущими нейронами, а также NeuN, который считают маркером взрослых нейронов. Положительный сигнал от этих маркеров позволяет с большей достоверностью говорить о нейрогенезе.

Однако, недавнее исследование, в котором применены современные технологии, не обнаружило каких-либо подтверждений тому, что флуоксетин стимулировал нейрогенез (Kobayashi et al., 2010). Но в этом исследовании было показано, что зрелые нейроны принимали незрелые функциональные характеристики, включая незрелый профиль синаптической пластичности и экспрессии генов.

Эта деградация нейронов может быть вызвана уменьшением синтеза серотонина, что происходит при защитной реакции мозга на влияние антидепрессантов. Постоянный уровень серотонина необходим для поддержания зрелого состояния нейронов. Когда синтез серотонина снижается, цитоскелет начинает разрушаться, синапсы и дендриты деградируют, что в совокупности говорит о возвращении к незрелому, недифференцированному состоянию (Chen et al., 1994; Wilson et al.,1998; Azmitia, 2001). Этот процесс может играть роль в стимулировании апоптоза (Azmitia, 2001), хотя характер этой связи до конца не ясен.

Ещё одним механизмом апоптоза при воздействии антидепрессантов может быть прямой повреждающий эффект препаратов на нейроны, поскольку повреждённые нейроны часто становятся мишенью для апоптоза. Известно одно исследование, в котором изучалось влияние антидепрессантов на структурные повреждения нейронов (Kalia et al., 2000).

Авторы выяснили, что введение клинически значимых доз флуоксетина (28,6 мг/кг перорально) в мозг здоровых грызунов в течение 4 дней вызывало укорочение аксонов, дефекты и вздутия на нервных окончаниях. Такие изменения обычно принимают за фактические признаки повреждения нейронов. Считается, что аналогичные изменения присутствуют в мозгу при болезни Паркинсона.

Деградация и повреждение нейронов может мешать нормальной работе мозга. Описанные выше изменения могут служить объяснением паркинсонических дискинетических явлений (непроизвольных повторных мышечных сокращений), которые иногда возникают при приёме антидепрессантов. В опытах на грызунах антидепрессанты приводили к снижению производительности в самых разных учебных задачах.

Противопоказания

Усталость

В некоторых случаях антидепрессанты могут быть не просто неэффективны, а и прямо противопоказаны. Обычно список противопоказаний индивидуален для каждого препарата. Однако есть и общие для большинства препаратов противопоказания:

  • судороги,
  • припадки,
  • обмороки,
  • повышенная возбудимость,
  • почечная и печеночная недостаточность в стадии декомпенсации,
  • гипотензия,
  • возраст до 12 лет,
  • нарушения свертываемости крови,
  • тиреотоксикоз.

Также многие антидепрессанты запрещены при беременности.

У трицикликов и ИМАО список противопоказаний еще шире:

  • артериальная гипертензия 3 степени,
  • язва желудка,
  • сердечная недостаточность,
  • острый и восстановительный период инфаркта миокарда,
  • слабость мышц уретры,
  • глаукома,
  • грудное вскармливание,
  • гиперплазия предстательной железы,
  • декомпенсированные пороки сердца,
  • атоническая непроходимость кишечника.

Противопоказания СИОЗС:

  • психотическая депрессия,
  • алкогольное отравление,
  • грудное вскармливание.

Внимание

Частый симптом депрессии — трудности со сосредоточением внимания. Часто это происходит из-за навязчивых припоминаний и мыслей, которые трудно подавлять или контролировать. Они создают трудности для сосредоточения внимания, занимая ресурсы непосредственной памяти. Эти механизмы частично регулируются серотонином.

В одном из исследований было показано, что антидепрессант сертралин уменьшает количество навязчивых припоминаний у пациентов с дистимией. Это обычно считается благоприятным эффектом, но многие исследователи считают иначе. Интервенции, направленные на уменьшение навязчивых припоминаний (например, отвлечение, подавление мыслей) действительно уменьшает выраженность симптомов в краткосрочной перспективе, но в долгосрочной перспективе эффект противоположен.

Следовательно, по-видимому, этот эффект носит паллиативный характер и не затрагивает причину состояния. С другой стороны, интервенции, направленные на поощрение навязчивых припоминаний (например, записывание наиболее ярких мыслей и ощущений о собственном состоянии) увеличивают степень осознавания и укорачивает такие эпизоды (Hayes et al., 2005, 2007;

Другие исследования говорят о том, что антидепрессанты оказывают отрицательный эффект на работу внимания. У здоровых добровольцев приём антидепрессантов в течение нескольких недель приводил к когнитивным нарушениям, особенно в задачах, требующих повышенного и длительного внимания и активной работы непосредственной памятью.

Это было продемонстрировано на водителях (Ramaekers et al., 1995; O’Hanlon et al., 1998; Wingen et al., 2005). Недавно эти же авторы исследовали влияние антидепрессантов на реальную статистику дорожно-транспортных происшествий, используя базу данных первичной медицинской помощи Соединённого Королевства (Gibson et al., 2009).

В качестве базового уровня авторы взяли состояние за год до назначения препарата (частота инцидентов (IRR) = 1). Для людей, которым назначали ИОЗС, за месяц до назначения препаратов риск ДТП возрастал (IRR = 1,7, 95% CI=1,47 — 1,99). Иначе говоря, депрессия, тревога и другие состояния, которые ведут к назначению антидепрессантов, являются факторами риска ДТП.

В течение первого месяца приёма ИОЗС риск ДТП возвращался к норме (IRR = 0,92, 95% CI=0,75 — 1,12). Если рассматривать это изолированно, может сложиться мнение, что антидепрессанты защищают от попадания в ДТП. Но ИОЗС лишь уменьшают симптомы на несколько недель приёма, кроме того, это исследование не было плацебо-контролируемым, поэтому уменьшение риска ДТП вполне могло происходить по другим причинам, не связанным с приёмом ИОЗС.

При применении других препаратов, влияющих на внимание (бензодиазепинов, гипнотиков, бета-блокаторов, опиоидов, антигистаминных и др.) наблюдалось аналогичное уменьшение риска ДТП. Но после четырёх недель применения ИОЗС риск вновь возрастал и оставался высоким на протяжении всего лечения (IRR=1,16, 95% CI=1,06 -1,28).

Как только лечение ИОЗС прекращали, риск ДТП возвращался к норме (IRR = 1,03, 95% CI=0,92 — 1,16). Аналогичная картина наблюдалась и в случае применения бензодиазепинов, опиоидов и др. Иначе говоря, описанная схема говорит о том, что ИОЗС — как и бензодиазепины, гипнотики, опиоиды и антигистапинные препараты — воздействуют на внимание и повышают вероятность дорожно-транспортных происшествий.

Что же дальше?

Приведённые данные говорят о том, что антидепрессанты повышают восприимчивость мозга к депрессии, вызывают повреждения нейронов и их обратное развитие. Сведения о прямой стимуляции нейрогенеза противоречивы: возможно, в результате вызванного антидепрессантами апоптоза происходит компенсаторная стимуляция нейрогенеза.

Основной целью антидепрессантов является уменьшение симптомов депрессии, что проистекает из концептуального понятия депрессии как нарушения работы мозга. Альтернативная точка зрения состоит в том, что современные диагностические критерии не позволяют чётко отличить нормальную, эволюционно выработанную реакцию на стресс от патологической.

Учитывая ограниченную эффективность антидепрессантов в совокупности с их побочными эффектами, можно предполагать, что антидепрессанты могут причинять больше вреда, чем пользы, — хотя они могут быть полезны для некоторых категорий пациентов. Несомненно, что приведённый список положительных и отрицательных эффектов антидепрессантов ещё далёк от завершения.

Несмотря на то, что многими специалистами польза психотерапии при депрессии приуменьшается и обесценивается, психотерапия позволяет добиться значительных результатов. На сегодняшний день при депрессии доказана эффективность как психодинамической, так и когнитивно-поведенческой терапии, причём по последним данным краткосрочная психодинамическая терапия превосходит КПТ по эффективности и имеет лучшие отдалённые результаты.

Robertson (2009) в своём обзоре эмпирически обоснованных методов психотерапии поместил также гипнотерапию в список «возможно эффективных» при депрессии. Доказано, что сочетание гипнотерапии с КПТ или психодинамической терапией повышает эффективность лечения в 2 раза и более (см. статьи «Гипноз и психодинамическая терапия», «Гипноз и когнитивно-поведенческая терапия»).

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Информационный медпортал
Adblock detector