Медиаторная передача в ЦНС — SportWiki энциклопедия

Механизм работы

Количество информации о нейронах и нейромедиаторах, с момента открытия, увеличивалась по экспоненте.

Нервные клетки ЦНС – это те частички, из чего состоит головной мозг. Нервные клетки «общаются» между собой посредством нейромедиаторов, между нервными клетками есть небольшое пространство, так называемая Синаптическая щель. Это как проход между вагонами в поезде, где вагоны – это нервные клетки.

Также мы будем упоминать сегодня пресинаптическое и постсинаптическое окончание, как можно догадаться, это то, что «до и после» синаптической щели. Пусть это будут тамбуры, между которыми проход.

Пусть люди будут нейромедиаторами. Выше представленная схема очень и очень проста, и рассчитана она на ознакомление! Это только скелет, но есть еще и жир, мышцы, суставы и т.д.

Предположим, в электричке появились музыканты, и играют они что-то в стиле RadioHead или The Beatles, тоесть спокойную красивую музыку, они не играют в тамбуре или в перемычке между вагонами, в синаптической щели в пре или постсинаптическом окончании, они действуют только на нервную клетку, и эта клетка становится более спокойная, затем это же происходит и со следующей и так далее. Наши музыканты – это успокаивающие нейромедиаторы.

нейромедиаторы

Продолжим. Нейромедиаторы либо создаются в одном нейроне, либо действуют на него из вне, как адреналин, например. Затем они скапливаются в пресинаптическом окончании, откуда частично «вылетают» в синаптическую щель и где их ловит 2-й нейрон, поглощая в постсинаптическое окончание.

Функциональная нейрохимия нервной системы[править | править код]

безуспешность лечения или неожиданные побочные эффекты лекарственных средств часто служат поводом для поиска ранее неизвестных молекулярных и клеточных механизмов. Одной из самых волнующих проблем современной нейрофармакологии остается связь между процессами, протекающими на уровне нейрона, с одной стороны, и поведением и патологическими нарушениями нервной деятельности — с другой.

1) ионные каналы, которые обеспечивают реакцию нейрона на медиатор — возбуждение или торможение, 2) рецепторы медиаторов, 3) внутримембранные и внутриклеточные молекулы, которые преобразуют и передают сигнал от рецептора к внутриклеточным эффекторным системам для быстрого кратковременного возбуждения или торможения нейрона либо для продолжительного изменения его состояния — за счет, например, изменения экспрессии генов (Neyroz et al., 1993;

Gudermann et al., 1997), 4) белки-переносчики, которые обеспечивают обратный захват медиатора нервными окончаниями, а затем синаптическими пузырьками (Blakely et al., 1994; Amara and Sonders, 1998; Fairman and Amara, 1999); в этих двух процессах участвуют разные белки-переносчики, см. Liu and Edwards (1997).

Исследования на молекулярном уровне предоставляют новые методические возможности (в частности, фармакологический анализ) для изучения процессов на клеточном, системном и поведенческом уровнях и их генетических основ. К настоящему времени известны молекулярные механизмы большинства процессов, протекающих в нейроне.

Как известно, электрическую активность нейрона определяет изменение проницаемости его многочисленных ионных каналов. Теперь стали известны многие молекулярные механизмы, от которых зависит избирательный ток главных катионов — Na*, К , Са и аниона СГ. Ионные каналы подразделяются на потенциалзависимые (рис. 12.

2) и хемочувствительные (рис. 12.3). Потенциалзависимые каналы обеспечивают быстрое изменение ионных токов, необходимое для возникновения и распространения нервного импульса, а также для выделения медиатора в ответ на возбуждение пресинаптического окончания (Catterall, 1988,1993). Молекулярно-генетическими методами выявлено сходство в строении главных катионных каналов (рис. 12.2, А).

Главная субъединица быстрого натриевого и медленного кальциевого каналов состоит из четырех гомологичных трансмембранных доменов, каждый из которых включает шесть трансмембранных сегментов. Калиевые каналы более разнообразны, что подтверждено методом рентгеноструктурного анализа (Doyle et al., 1998).

Главная субъединица ряда потенциалзависимых калиевых каналов состоит из единственного домена, который включает 6 трансмембранных сегментов (рис. 12.2, В). Калиевые каналы аномального выпрямления (Kir) также образованы единственным доменом, но он содержит только пятый и шестой трансмембранные сегменты — между ними находится внутримембранная петля, выходящая на внешнюю поверхность мембраны и формирующая наружное устье канала.

Эти две структурные формы образуют различные гетероолигомеры, что создает дополнительные возможности для управления калиевыми каналами — в ответ на изменение мембранного потенциала, действие медиатора, а также через систему внутриклеточных белков или за счет посттрансляционных модификаций (Krapivinsky etal., 1995).

Изучение различных структурных форм калиевых каналов (Jan etal., 1997; Doyle etal., 1998) позволяет выяснить, каким образом лекарственные средства, токсины или электростимуляция действуют на электрическую активность нейрона, придавая ему, например, спонтанную активность или вызывая его гибель вследствие постоянного пребывания калиевых каналов в открытом состоянии (Adams and Swanson, 1994).

Различные варианты калиевых каналов (калиевые каналы задержанного выпрямления, кальцийзависимые калиевые каналы и калиевые каналы гиперполяризующего тока), которые регулируются системой вторых посредников, обеспечивают в синапсах ЦНС сложные модулирующие эффекты (Nicoll et al., 1.99ц-Malenka and Nicoll, 1999).

Исследования на клеточном уровне позволяют выяснить, какие именно нейроны и какие их ближайшие синаптические контакты имеют отношение к поведенческим эффектам лекарственного препарата. Такие исследования устанавливают характер взаимодействия нейронов — возбуждение, торможение или более сложные формы синаптических эффектов (Aston-Jones etal., 1999; Brown etal., 1999).

Системный уровень объединяет данные о структуре и функции медиаторных систем, то есть устанавливает связь между нейронами, которые синтезируют и выделяют медиатор, и поведенческим эффектом, который этот медиатор вызывает. Связей «медиатор—поведение» найдено достаточно много, хотя ни в одном из этих случаев нельзя утверждать, что за данный вид поведения отвечают только те нейроны, которые вырабатывают соответствующий медиатор.

Рисунок 12.2. Строение потенциалзависимых ионных каналов. А. Альфа-субъединица быстрого натриевого и медленного кальциевого каналов состоит из четырех гомологичных доменов, каждый из которых включает шесть трансмембранных сегментов; между пятым и шестым трансмембранными фрагментами находится внутримембранная петля. Б.

В состав медленного кальциевого канала входят также мелкие дополнительные субъединицы а2, Р, у и 6. Субъединицы а2 и 8 соединены дисульфидной связью (на рисунке не показана). В структуре натриевого канала тоже есть дополнительные регуляторные субъединицы. В. Главная субъединица потенциалзависимого калиевого канала задержанного выпрямления состоит из единственного трансмембранного домена — аналогичного соответствующим доменам натриевого и кальциевого каналов.

Предполагаемая структура калиевых каналов аномального выпрямления К|г включает субъединицу, состоящую издомена.в котором представлены только 5-й и 6-й трансмембранные сегменты. Дополнительные р-субъединицы модулируют активность потенциалзависимых калиевых каналов (Kv). Эти два типа структур могут образовывать различные гетероолигомеры. Krapivinsky et al., 1995.

Рисунок 12.3. Строение рецепторов, сопряженных с ионными каналами. Такие рецепторы состоят из четырех или пяти субъединиц, окружающих пору ионного канала (справа). Каждая субъединица включает 4 трансмембранных домена. Предполагают, что такую структуру имеют N-холинорецепторы, 5-НТ3-рецепторы, ГАМКд-рецепторы и глициновые рецепторы. Глутаматные рецепторы имеют несколько другое строение.

Исследования на поведенческом уровне позволяют понять интегративные процессы — то есть отнести ту или иную группу нейронов к специализированным нейронным контурам, нейронным ансамблям или распределенным системам, ответственным за реализацию поведения в целом — от элементарных рефлексов до сложных форм произвольной активности.

Моделирование психических заболеваний на животных имеет в своей основе следующий принцип: состояние животного и состояние человека можно считать аналогичными, если им соответствуют аналогичные изменения физиологических показателей: ритма сердца, дыхания, двигательных реакций и т. д. (Kandel, 1998).

Для понимания функций центральных медиаторов важно определить, какие вещества к ним относятся. Критерии, которым должны соответствовать медиаторы ЦНС, в принципе, те же, что и для медиаторов вегетативной нервной системы.

  • Медиатор должен присутствовать в пресинаптическом нейроне и его окончании. Более строгая формулировка этого условия требует доказательств того, что пресинаптический нейрон синтезирует медиатор, а не накапливает его из внеклеточного пространства. Соответствие данному критерию проверяют методами иммуноцитохимии, флюоресцентной гибридизации in situ, при помощи биохимического анализа ткани мозга или субклеточных фракций.

В опытах на животных эти методы позволяют проверить, исчез ли предполагаемый медиатор из синаптической области после хирургического или химического разрушения пресинаптических нейронов. Соответствие критерию подтверждает присутствие в постсинаптических нейронах мРНК, кодирующей рецепторы данного медиатора.

  • Медиатор должен выделяться при возбуждении пресинаптического нейрона. Соответствие данному критерию проверяют в экспериментах in vivo: при электрической стимуляции пресинаптического волокна предполагаемый медиатор должен появиться в области синапса. Раньше для этого применяли периодическое определение состава омывающего синапс перфузата в течение длительного времени, однако сегодня появились методы микродиализа и микроэлектродной полярографии, позволяющие с высокой точностью уловить присутствие аминов и аминокислот в ограниченном объеме и за короткое время. Появление медиатора в ответ на ионофоретическую или электрическую стимуляцию можно проследить in vitro — на срезах мозга или субклеточных фракциях пресинаптических окончаний. Механизм выделения всех медиаторов, в том числе и предполагаемого выделения медиаторов из дендритов (Morris et al., 1998), запускается изменением мембранного потенциала и требует поступления в пресинаптическое окончание ионов кальция. Ионы натрия не играют в этом процессе какой-либо роли, поскольку ни внеклеточная концентрация натрия, ни тетродотоксин (блокатор быстрых натриевых каналов) на выделение медиаторов не влияют.
  • Аппликация медиатора на клетки-мишени должна вызывать тот же эффект, что и стимуляция пресинаптического волокна. Предполагаемый медиатор и стимуляция пресинаптического волокна должны действовать на клетку-мишень одинаково: либо тормозить, либо возбуждать ее. Для более строгого доказательства требуется показать, что как стимуляция пресинаптического нейрона, так и аппликация предполагаемого медиатора вызывают в постсинаптическом нейроне одинаковые ионные токи. Соответствие данному критерию можно проверить и фармакологически: эффект стимуляции пресинаптического нейрона и эффект аппликации предполагаемого медиатора должны устраняться одинаковой дозой одного и того же блокатора. При этом данный блокатор не должен подавлять ответ клетки-мишени на стимуляцию других пресинаптических волокон и на аппликацию других предполагаемых медиаторов. Наконец, эффект предполагаемого медиатора должен совпадать с эффектом его синтетического агониста.

Таблица 8.3 Классификация рецепторов для основных нейротрансмиттеров

Что делают нейромедиаторы

Очень интересный вопрос, они реагируют на то, как вы действуете с миром вокруг вас, это все проходит через многослойный фильтр индивидуальных установок, через образ жизни и психологию. Кроме того, нейромедиаторы создают и ответственны за поведение человека. Например, с вами произошло ДТП на улице Х, мозг запомнил это через Глутамат и Адреналин.

Затем, проезжая это место в очередной раз, даже без ДТП, мозг будет напоминать негатив прежней ситуации, тоесть ничего страшного не происходит, но поведение меняется под действием воспоминаний. Точно так же происходит и с позитивом. Может быть, в этом же ДТП, кто-то другой совершенно не пострадал, а остаток дня провел в отличнейшем настроении с яркими эмоциями.

Тоесть, эти вещества позволяют оценить окружающий мир именно через призму собственных установок. Если вы истинный веган, то при виде сочного куска мяса, у вас будет возникать чувство отвращения и рисоваться жестокие картины как убивают животных, чтобы какой-то толстяк получил больше лишней еды. Если вы мясоед, то зачем вообще думать, нужно побыстрее его попробовать, пока такой аромат разносится.

Чем больше разбираешься в нейромедиаторах – тем больше понимаешь, что нет плохих или хороших событий, кроме откровенного негатива, а есть то, как мозг воспринимает эти события! Это отдельная интересная тема, на которую будет сюжет.

Основные представители

Сейчас мы отбросим отношение каждого человека к определенному вопросу, как в вопросе «Есть мясо или нет», чтобы не было разных эмоций. И сконцентрируемся на том, что есть общего в каждом нейромедиаторе.

ГАМК – нейромедиатор тормозного типа, который прекрасно «глушит» чрезмерное возбуждение. Например, если у вас, скажем, завтра, важный день, то обычно бывает тяжело уснуть вечером, это происходит из-за избытка Глутамата и других естественных стимуляторов организма. В этом случае важно «остыть», успокоиться, расслабиться, сконцентрироваться, и помогает в этом ГАМК. Если его условно мало, то человек беспокойный и раздражительный.

Глутамат – антипод ГАМК. Главный возбуждающий нейромедиатор, это он не дает вам уснуть на паре или на работе, действует на NMDA и AMPA рецепторы. Особенно много его в периоды стрессов и нервозности. Глутамат помогает учиться! Обычно у холериков изначально чуть завышен этот медиатор, поэтому они схватывают информацию, как говорится, на лету, при наличии желания и нормальной выработке других медиаторов.

Глицин – младший брат ГАМК, всегда спешит на помощь. Действует на рецепторы NMDA, как и глутамат, тоже помогает усваивать информацию. На тело действует мягко, не вырубает, не вызывает сонливости, а снижает частоту пульса, давление, замедляет передачу сигналов к конечностям, от чего «под глицином» действия становятся плавными. Его концентрация частично регулируется биоритмами, ближе ко сну его больше.

Дофамин – главный мотиватор, заставляет вас ждать, надеяться. То странное чувство, когда завтра предстоит меганасыщенный интересный день, вы вечером лежите в кровати и никак не уснуть, фантазируете, планируете – это дофамин. С одной стороны, это не возбуждение, вам ведь не хочется двигаться, но и желания спать почти нет.

Ацетилхолин – помогает учиться и запоминать. Ацетилхолину абсолютно все равно, чему вы учитесь: играть в доту, матан, знакомиться с девушками или крутить солнце на турнике. Он закрепляет полученный опыт! Чем его больше, тем лучше усвоится информация. Добрая половина ноотропов, особенно Рацетамов, работает именно с ним, отсюда и берутся эффекты вроде «памяти» и «обучаемости».

Адреналин – стрессовый гормон, вырабатывается надпочечниками, затем попадает в кровь и мозг. Адреналин реально увеличивает силу и выносливость, но на определенный период, но головной мозг от него лучше не работает, скорее даже хуже. Зато этот гормон на отлично справляется с задачей выжить, где бы то ни было.

необычное свидание, поездка на «американских» горках, прыжки с парашутом, выступление на каких-либо спортивных или неспортивных соревнованиях, чувство перед взлетом самолета, подъем на скалу и т.д. Во всех вышеперечисленных состояниях, с одной стороны, страшно и тревожно (никакой эйфории), но с другой – чувствуешь себя очень круто.

Серотонин – нейромедиатор и гормон, отвечает за удовольствие от жизни и еще за много каких вещей. Недостаток серотонина связывают с депрессиями. А вот причины депрессий, кроме объективных, до конца неизвестны. Считается, что если вы правильно питаетесь, общаетесь с людьми (друзья, противоположный пол), занимаетесь активной деятельностью и много времени проводите на солнце – то, с серотонином у вас все нормально.

Что делают нейромедиаторы

Первыми кандидатами на роль центральных медиаторов стали ацетилхолин и норадреналин — как хорошо известные медиаторы вегетативной и соматической нервной системы. В 1960-х гг. возникло предположение, что медиаторами ЦНС могут быть серотонин, адреналин и дофамин. Гистохимические, биохимические и фармакологические исследования в целом подтвердили их медиаторную роль, хотя и не обнаружили полного соответствия всем критериям, определяющим медиатор.

В начале 1970-х гг. медиаторами были признаны ГАМК, глицин и глутамат — благодаря появлению избирательных, высокоактивных блокаторов. Проходившие тогда же исследования гормонов гипоталамо-гипофизарной системы сопровождались совершенствованием методов выделения, очищения, определения аминокислотной последовательности и синтеза все новых и новых нейропептидов (Hokfelt et al., 2000).

Иммуногистохимические исследования показали, что пептиды могут действовать как медиаторы ЦНС. Адаптация биологических проб, которые ранее применялись в исследованиях гормонов гипофиза, к другим моделям (например, сокращению гладких мышц), а затем внедрение иммунохимических методов привели к открытию эндогенных пептидов, действующих на опиатные рецепторы (гл. 23).

До недавнего времени о свойствах центральных рецепторов судили по связыванию меченых лигандов, а также по электрическим или биохимическим процессам, вызванным их активацией in vivo и in vitro. Изучение связывания меченых лигандов позволяет оценить количество рецепторов в том или ином отделе ЦНС, проследить их появление в филогенезе и онтогенезе, а также выяснить, как различные физиологические и фармакологические вмешательства действуют на количество рецепторов и их сродство к лигандам (Dumont et al., 1998; Redrobeetal., 1999).

Электрофизиологическими методами оценивают реакцию нейрона на медиатор. Например, регистрируют изменение электрической активности нейрона в ответ на ионофоретическую аппликацию медиатора. Метод локальной фиксации (patch-clamp) позволяет проследить реакцию на медиатор отдельных ионных каналов. Электрофизиологические методы дают возможность не только описать, но и измерить эффекты предполагаемого медиатора(Jardemarketal., 1998). Биохимическими методами изучают рецепторы, активация которых вызывает ферментативную реакцию, например синтез второго посредника.

Современные методы молекулярной биологии позволили выделить мРНК, кодирующие рецепторы почти всех известных медиаторов. Введение такой мРНК в чужеродные клетки (ооциты лягушки или клетки млекопитающих) вызывает в них экспрессию рецепторов, свойства которых оценивают по эффектам лигандов или синтезу вторых посредников.

Молекулярно-генетическими методами установлены два основных типа рецепторов, различных по структуре и функции. Рецепторы, сопряженные с ионными каналами (ионотропные рецепторы, рецепторы-каналы, хемочувствительные каналы) образованы несколькими субъединицами. Каждая субъединица включает 4 трансмембранных гидрофобных домена из 20—25 аминокислот (рис. 12.3).

Кроме того, у таких рецепторов имеются участки для обратимого фосфорилирования, а также участки, реагирующие на изменение мембранного потенциала. К подобным рецепторам относятся N-холинорецепторы (гл. 2 и 7), рецепторы аминокислот И ГАМК, глицина, глутамата и аспарта-та, а также 5-НТ3-рецепторы (гл. 11).

Второй главный тип рецепторов — рецепторы, сопряженные с G-белками (гл. 2). Они состоят из единственной субъединицы с семью трансмембранными доменами, соединенными тремя внеклеточными и тремя внутриклеточными петлями разной длины (рис. 12.4). Стимуляция таких рецепторов приводит к активации G-белков (гетеротримерных ГТФ-связывающих белков), что, в свою очередь, вызывает активацию либо ингибирование внутриклеточных эффекторных ферментов (например, аденилатциклазы или фосфолипазы С) или изменение функционирования ионных каналов (например, медленных кальциевых каналов или хемочувствительных калиевых каналов).

Кроме того, сами эти рецепторы могут фосфорилироваться в нескольких участках. Механизмы всех этих процессов были подробно изучены с помощью молекулярно-генетических методов. К подобным рецепторам относятся М-холинорецепторы, ГАМКв-рецепторы, некоторые глутаматные рецепторы, а также некоторые рецепторы аминов и нейропептидов.

Рисунок 12.4. Строение рецепторов, сопряженных с G-белками. Такие рецепторы состоят из единственной субъединицы с семью трансмембранными доменами. Участок связывания низкомолекулярных медиаторов погружен в мембрану; вторая и третья внутриклеточные петли взаимодействуют с G-белком (гл. 2).

В центральных синапсах присутствуют также белки-пере-носчики, обеспечивающие обратный захват медиатора — из синаптической щели в аксоплазму пресинаптического окончания, и из аксоплазмы в синаптические пузырьки (рис. 12.5). Предполагают, что они включают 12 трансмембранных доменов — так же как и белки — переносчики глюкозы и аденилатциклаза млекопитающих (Tang and Gilman, 1992).

Реакция постсинаптического нейрона на медиатор определяется его возбудимостью и количеством рецепторов медиатора. Продолжительный избыток медиатора (или его аналога) ведет к снижению количества рецепторов, а следовательно, и чувствительности к медиатору (десенситизации). Напротив, при дефиците медиатора количество рецепторов возрастает, и чувствительность к медиатору повышается.

Эти адаптивные изменения особенно важно учитывать при лечении хронических заболеваний ЦНС: действие препарата при однократном и длительном приеме может сильно отличаться. Сходные изменения действуют и на пресинаптическом уровне, затрагивая синтез, хранение, высвобождение и обратный захват медиатора.

Из приведенных выше критериев следует, что медиатор – это вещество, которое нейрон синтезирует, выделяет и использует для передачи сигнала постсинаптической клетке-мишени. Действие медиатора может быть направлено как непосредственно на электрическую активность клетки-мишени, так и на протекающие в ней биохимические процессы, от которых зависит ее ответ на другие синаптические входы.

К тому же эффект медиатора может зависеть от состояния клетки-мишени, то есть не столько вызывать возбуждение или торможение, сколько усиливать эти процессы (Bourne and Nicoll, 1993). Таким образом, эффект любого медиатора необходимо рассматривать в контексте нейронной системы, включающей данный синапс.

Известны два классических электрофизиологических эффекта медиаторов: 1) возбуждение: открывание ионных каналов приводит ко входу катионов и к деполяризации, мембранное сопротивление при этом снижается,
2) торможение: открывание ионных каналов приводит к таким ионным токам, в результате которых развивается гиперполяризация, мембранное сопротивление также снижается.

Но есть и другие, «неклассические» варианты действия медиаторов. Как деполяризация, так и гиперполяризация могут быть обусловлены, напротив, закрыванием ионных каналов; мембранное сопротивление в этом случае повышается (Shepherd, 1998). Некоторые медиаторы (моноамины и некоторые пептиды) сами по себе мало влияют или вообще не влияют на ионные токи и мембранный потенциал, но при этом могут усиливать или подавлять реакцию клетки-мишени на классический — возбуждающий или тормозный — медиатор.

Такой эффект назван модулирующим; предполагается, что существуют разные его варианты (Nicoll etal., 1990; Foote and Aston-Jones, 1995). Каковы бы ни были механизмы модулирующего действия, оно существенно отличается от вышеописанных быстрых и точных возбуждающих и тормозных влияний — к которым, как считали раньше, сводятся все варианты синаптической передачи.

Некоторые клетки гипоталамуса были названы нейросекреторными — поскольку они одновременно представляют собой и нейроны (получают синаптические входы от нейронов ЦНС), и эндокринные клетки (высвобождают вещества непосредственно в кровь). Вещества, выделяемые такими клетками, стали называть нейрогормонами.

Примером могут быть окситоцин и АДГ, которые вырабатываются в нейронах гипоталамуса, хранятся в окончаниях их аксонов в нейрогипофизе и отсюда секретируются в кровь. Вместе с тем стало известно, что эти нейроны гипоталамуса образуют синапсы на других нейронах (Hokfelt et al., 1995, 2000), а роль медиатора в таких синапсах, как показали цитохимические исследования, выполняют окситоцин и АДГ.

Флори (Florey, 1967) назвал нейромодуляторами соединения, которые действуют на нейроны иначе, чем типичные медиаторы. Модуляторы выделяются вне синапса, но тем не менее влияют на возбудимость нервных клеток. Флори предполагал, что роль нейромодуляторов могут выполнять С02 и аммиак, которые высвобождаются из активных нейронов и глии.

В настоящее время считают, что нейромодуляторным действием обладают стероидные гормоны, нейростероиды (Baulieu,1998), аденозин и другие пурины, простагландины и другие производные арахидоновой кислоты, а также NO (Gaily et al., 1990). Вторые посредники. В некоторых случаях реакция постсинаптического нейрона на медиатор обусловлена образованием вторых посредников, наиболее известными из которых служат цАМФ, цГМФ и продукты фосфоинозитидной системы (гл. 6, 7,10,11).

Вместе с тем для нейронов головного мозга бывает методически трудно доказать, что изменение концентрации этих веществ непосредственно предшествует постсинаптическому потенциалу, а также необходимо и достаточно для его возникновения. Возможно, вторые посредники только способствуют возникновению постсинаптического потенциала — активируя реакцию фосфорилирования белков и тем самым запуская сложный каскад молекулярных событий.

Действие лекарственных средств на ЦНС[править | править код]

в низкой концентрации препарат может действовать высокоизбирательно, но при повышении дозы эффект его становится общим. Кроме того, даже вещества явно общего действия могут по-разному влиять на разные отделы ЦНС. Например, применение общих анестетиков было бы не столь широким, если бы к ним были более чувствительны нейроны сердечно-сосудистого и дыхательного центров. Препарат избирательного действия может вызывать общие эффекты, если доза или способ введения способствуют его накоплению в тканях.

Препараты общего действия подразделяют по характеру влияния на ЦНС — угнетающему или стимулирующему. Препараты, действующие на ЦНС избирательно, классифицируют по точке их приложения или терапевтическому эффекту. Необходимо помнить, что отсутствие явных изменений поведения не означает, что препарат не действует на ЦНС.

Препараты общего угнетающего действия. К ним относятся ингаляционные анестетики, спирты и некоторые снотворные средства. Эти препараты оказывают тормозное действие на всех уровнях ЦНС — уменьшая количество медиатора, выделяемое в ответ на нервный импульс, либо снижая возбудимость постсинаптических мембран.

В концентрации, недостаточной для анестезирующего эффекта, эти вещества (например, этанол) могут избирательно действовать на отдельные группы нейронов, что объясняет их различия во влиянии на поведение и в способности вызывать зависимость (Koob and Le Moal, 1997; Koob et al., 1998; гл. 14,17,18, 24).

Препараты общего стимулирующего действия. К ним относятся пентетразол и другие вещества, оказывающие сильное возбуждающее действие на ЦНС, а также метилксантины, стимулирующий эффект которых значительно слабее. Стимулирующий эффект достигается одним из двух способов: 1) блокадой тормозных процессов, 2) прямым возбуждением нейронов — за счет увеличения количества выделяемого медиатора, удлинения периода его действия, повышения лабильности синапса.

Препараты избирательного действия. Эффект таких препаратов может быть как угнетающим, так и стимулирующим. Оба эффекта могут проявляться одновременно — но в разных структурах ЦНС. В терапевтических дозах некоторые средства этой группы не влияют на уровень возбуждения ЦНС. К таким препаратам относятся противосудорожные, антипаркинсонические средства, наркотические и ненаркотические анальгетики, анорексанты, противорвотные средства, НПВС, некоторые психостимуляторы, антидепрессанты, нормотимики, нейролептики, транквилизаторы и снотворные.

Даже если избирательность препарата достаточно высока, действие его может затрагивать несколько функций ЦНС. Эффекты препарата, не относящиеся к терапевтическим, рассматривают как нежелательные побочные. Избирательность препаратов часто переоценивают, поскольку ожидают результатов, отраженных в названии группы.

Для усиления терапевтического эффекта часто используют сочетания действующих на ЦНС препаратов, например комбинацию М-холиноблокаторов и леводофы при болезни Паркинсона. Но некоторые сочетания препаратов могут быть вредны и даже опасны из-за взаимного усиления или ослабления эффектов.

Действие препарата на ЦНС зависит от ее функционального состояния, а также от эффектов других препаратов, стимулирующих или угнетающих ЦНС. Например, на возбудимых больных анестетики действуют слабее, а стимуляторы — сильнее. В целом, все угнетающие ЦНС препараты могут усиливать действие друг друга — в качестве примера можно привести опасное сочетание барбитуратов или бензодиазепинов с этанолом;

Антагонизм угнетающих и стимулирующих средств разнообразен. Есть примеры истинного фармакологического антагонизма — так, блокаторы опиатных рецепторов препятствуют действию наркотических анальгетиков. Но чаще антагонизм действующих на ЦНС препаратов имеет более сложную физиологическую природу. Иначе говоря, нельзя вернуться в исходное состояние, применив препарат «обратного действия».

Действуя на отдельные медиаторные процессы, лекарственные средства могут как усиливать, так и ослаблять эффекты друг друга. Следовательно, необходимо учитывать такие взаимодействия: назначая новый препарат, надо заранее отменить предыдущий. Низкие дозы угнетающих ЦНС препаратов могут вызывать возбуждающий эффект — он объясняется подавлением тормозных процессов и временным усилением высвобождения возбуждающих медиаторов.

Примером может служить стадия возбуждения в действии общих анестетиков или стимулирующий эффект этанола. При повышении дозы стадия возбуждения сменяется стабильным угнетающим эффектом. Стадию возбуждения можно свести к минимуму, если предварительно ввести препараты, которые угнетают ЦНС, но не дают возбуждающего эффекта (пример — премедикация бензодиазепинами).

Чрезмерное возбуждение обычно сменяется угнетением ЦНС — отчасти из-за утомления нейронов (истощения запасов медиаторов). В постиктальном состоянии препараты, угнетающие ЦНС, действуют сильнее. Однократное применение угнетающих ЦНС препаратов обычно не вызывает последующего возбуждения, однако отмена после длительного применения может привести к перевозбуждению (например, при барбитуратном или алкогольном абстинентном синдроме) — в таких случаях эффективны те же или иные препараты, угнетающие ЦНС (гл. 17, 18).

Эти точки приложения для средств общего и избирательного действия приведены на рис. 12.1. Препараты общего действия вмешиваются в энергетический метаболизм нейрона, влияют на общие свойства его мембраны или трансмембранное распределение ионов. Общее действие оказывают также препараты, действующие на системы внутриклеточного транспорта (например, колхицин).

На зависимость этого действия от дозы и длительности применения препарата влияют такие характеристики нейронов, как, например, частота импульсации, зависимость электрической активности от возбуждающих входов или собственной авторитмии, ионные токи в покое, длина аксона. Если препарат действует избирательно, по дозо-зависимости его действия можно определить наиболее чувствительное звено, а следовательно, достаточно уверенно судить о точке приложения, механизме действия и специфичности препарата.

Избирательное действие препаратов может быть пресинаптическим и постсинаптическим. Пресинаптическое действие захватывает процессы, протекающие в нейроне и его окончании, то есть синтез медиатора (включая доставку необходимых субстратов), его накопление, высвобождение, обратный захват и разрушение. Количество медиатора в пресинаптическом окончании может быть уменьшено за счет подавления его синтеза и накопления.

Медиаторный залп (количество медиатора, высвобождающееся в ответ на один потенциал действия) обычно постоянен, но может быть повышен за счет уменьшения его обратного захвата или ингибирования разрушающих ферментов. Медиатор, выделенный в синаптическую щель, может действовать на пресинаптические рецепторы (ауторецепторы).

Постсинаптическое действие распространяется на те процессы, которые разворачиваются после выделения медиатора: взаимодействие медиатора с рецептором, генерацию постсинаптического потенциала или активацию систем вторых посредников. Для прямого вмешательства в постсинаптические процессы препарат должен обладать достаточной устойчивостью и высоким сродством к постсинаптическим рецепторам.

Современная нейрофармакология располагает возможностью клонировать кДНК рецепторов или их субъединиц, а затем оценивать их свойства, вызывая экспрессию в чужеродных клетках. Простота моделей in vitro отвлекает внимание от того очевидного факта, что в ЦНС любой медиатор взаимодействует одновременно со всеми типами и подтипами своего рецептора — причем на нейронах, которые находятся под влиянием множества других медиаторов.

Возможность клонирования, определения аминокислотной последовательности и экспрессии генов, кодирующих сигнальные молекулы нейрона, открывает новую эру фармакологии. Благодаря таким исследованиям найдены новые подтипы рецепторов, что невозможно было сделать традиционными методами фармакологии. Темп таких открытий, несомненно, будет ускоряться.

Разнообразие рецепторов означает, что может быть усилена избирательность фармакологического действия. Методы флюоресцентной гибридизации in situ позволяют установить, где происходит экспрессия различных типов рецепторов; иммуноцитохимические исследования уточняют их локализацию; экспрессия рецепторов в культурах клеток дает возможность оценить их фармакологические свойства.

Молекулярное моделирование вместе с рентгеноструктурным анализом рецепторов со временем позволит определить точную структуру связывающих участков рецепторов — а значит, можно будет синтезировать новые, специально к ним приспособленные вещества. Станут известны молекулярные механизмы, регулирующие плотность рецепторов, а также характер взаимодействия разных белков в ионотропных и метаботропных рецепторах.

Дальнейшие попытки объяснить действие лекарственных средств на ЦНС несомненно будут направлены на изучение медиаторов и синаптической передачи. Огромное разнообразие специфичных для клеток головного мозга мРНК обещает открытие еще многих новых пептидов. По мере открытия новых медиаторов и новых сигнальных молекул будут картированы содержащие их нейронные системы, станут известны новые клетки-мишени.

Понять связь молекулярных механизмов и поведенческих эффектов лекарственных средств помогают три главных подхода к организации нейронных контуров — пространственный, временной и функциональный. Пространственный подход позволяет установить те области мозга или те рецепторы, от которых нейрон получает сигнал, атакже те структуры, к которым он сигнал направляет.

Временной подход оценивает длительность действия нейрона на клетку-мишень. Функциональный — выясняет молекулярные механизмы действия нейрона на клетку-мишень. Таким образом, каждый нейрон надо рассматривать с разных сторон, одновременно оценивая его рецепторы, медиаторы, функциональную специализацию, а также его место в нейронном контуре (чувствительный, двигательный или вставочный). Только осмыслив одновременно все эти свойства, можно понять действие лекарственных средств на ЦНС.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Информационный медпортал
Adblock detector