Кетоконазол или клотримазол

Кетоконазол или Клотримазол, что лучше при молочнице?

Как правило, в большинстве случаев, женщин заставляет сравнивать препараты, такое заболевание, как молочница. Они в спешке начинают сёрфить просторы интернета, пытаясь определить какой же препарат вылечит её быстрее всего. Разумеется, чтобы и стоимость его была приемлемой, и чтобы минимум вреда организму приносил.

Читатели спрашивают, мы отвечаем: сравнивать эти препараты бессмысленно. Ориентиры для врача перечислены в начале обзора.

В обоих случаях действующие компоненты – производные имидазола. Но в сравнении с кетоконазолом,менее токсичен и в 5 раз дешевле. Цена вагинальных таблеток (1 шт. в упаковке) составляет около 29 руб., курс лечения обойдется в 130. Если судить по отзывам, 80% пациенток жалуется, что этот препарат в прошлом помог им вылечить молочницу, но в последнее время стал неэффективен.

Фармакология азолов.

Ansley

E
.D
.

Введение:

Антифунгальные азолы широко используют для лечения системных
грибковых инфекций. Азолы, которые применяются для лечения системных
микозов, можно разделить на две группы: триазолы (флуконазол,
итраконазол, вориконазол, позаконазол) и имидазолы (кетоконазол).

Ниже будет рассмотрено использование азолов для лечения различных
грибковых инфекций. Другие системные антифунгальные препараты, такие
как амфотерицин В и флюцитозин, обсуждаются отдельно. Использование
местных антифунгальных препаратов для лечения онихомикозов и
инфекций, обусловленных дерматофитами, также рассматривается вне
этого обзора.

Обзор
клинического использования.
Некоторые из широко используемых
антифунгальных агентов являются членами семьи триазолов. Препараты
этого класса активны против многих грибковых патогенов и не обладают
выраженным нефротоксическим эффектом, каковой наблюдается у
амфотерицина В. Новейшие азолы рассматриваются в качестве препаратов
первой линии в терапии некоторых тяжелых грибковых инфекций, таких
как инвазивный аспергиллез, для которого вориконазол является
стандартом лечения.

В настоящее время для применения разрешены четыре члена класса
триазолов (флуконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол).

Очень важно при использовании азолов учитывать спектр их активности,
фармакокинетический профиль и токсичность. Например, флуконазол имеет
превосходную активность против дрожжей, но не защищает от инфекций,
обусловленных плесневыми грибами. Более широкий спектр активности
отмечен у итраконазола, но вариабельная биодоступность ограничивает
его применение у тяжелых пациентов. Вориконазол является препаратом
первой линии для лечения инвазивного аспергиллеза, но его
биодоступность непредсказуема и генетически детерминирована, кроме
того, он обладает уникальными побочными эффектами, имеет низкую
активность против мукоровых грибов, которые являются возбудителями
мукормикозов. Позаконазол обладает самым широким спектром активности
и имеет минимальные лекарственные взаимодействия, но абсорбция
вариабельна и он доступен только в лекарственной форме для
перорального применения.

Таким образом, при назначении азолов для клинициста важно оценить
уникальные характеристики каждого члена этого класса, чтобы назначить
подходящий препарат.

Системное использование ранних азолов, таких как кетоконазол, обычно
замещается триазолами, так как они обладают лучшей фармакокинетикой,
имеют лучший профиль безопасности и более высокую эффективность для
лечения системных микозов.

Механизмы
действия.

Антифунгальные азолы в первую очередь работаю на ингибицию
цитохром-Р450-зависимый энзим ланостерол 14-альфа-деметилазу. Этот
фермент необходим для конверсии ланостерола в эргостерол, жизненный
компонент клеточной мембраны грибов. Нарушение биосинтеза эргостерола
вызывает значительное повреждение клеточных мембран путем повышения
их проницаемости, что приводит к лизису клеток и их гибели. Несмотря
на этот механизм действия, триазолы также обычно обладают
фунгистатическим действием на грибы рода Candida
.
Для вориконазола была доказана фунгицидная активность против грибов
Aspergillus
.

Микробиологическая
активность.

Каждый челн класса азолов имеет уникальный спектр активности, хотя
флуконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол – все они
демонстрируют схожую активность против большинства грибов Candida

spp
. Детальное обсуждение клинического
применения этих препаратов представлено в разделах специфических
грибковых инфекций.

    Флуконазол
    действует на дрожжи и облает некоторой клинической активностью
    против эндемических грибов (Histoplasma
    ,
    Blastomyces
    , Coccidioides

    и Paracoccidioides
    spp
    .),
    хотя для не так активен против эндемических грибов, как итраконазол.
    В целом он имеет превосходную активность против Candida

    spp
    ., но менее активен против C
    .
    glabrata
    , и вовсе не активен против С.
    krusei
    . Он обладает прекрасной активностью
    против Cryptococcus
    sp
    .

    Итраконазол
    обладает более широким спектром активности, чем флуконазол, включая
    эндемические грибы, Sporothrix
    schenckii
    ,
    и Aspergillus
    spp
    .

    Вориконазол
    имеет повышенную активность против Aspergillus

    spp
    . и других гиалогифомикозов, включая
    Scedosporium
    apiospermum

    и Fusarium
    spp
    .
    Вориконазол также показал превосходную активность in

    vitro
    против резистентных к флуконазолу C
    .
    glabrata
    и против C
    .
    krusei
    .

    Позаконазол
    имеет самый широкий спектр действия, включая Mucorales
    ,
    сохраняя высокую активность против дрожжей и плесеней.

    Кетиоконазол
    активен против эндемических микозов, дерматофитов и Candida

    spp
    .

Фармакокинетика.
Не существует двух триазолов со схожим
фармакокинетическим профилем. Понимание различий между членами этого
класса, учет метаболизма и элиминации очень важен для безопасности и
эффективности при назначении этих препаратов у пациентов с риском
грибковых инфекций. Важно оценивать различия в биодоступности,
метаболизме и токсичности среди этих препаратов, также как и среди
других одновременно назначаемых препаратов, так как может проявляться
несовместимость.

Флуконазол.
Доступен как для перорального, так и для
внутривенного применения. Флуконазол очень гидрофилен и всегда
полностью абсорбируется при приеме через рот, биодоступность
расценивается как 90%.Абсорбция флуконазола не зависит от приема пищи
и кислотности желудка. Имеется форма для внутривенного введения,
которая используется если всасывание через ЖКТ нарушено или имеются
нарушения глотания. Принятый флуконазол широко распространяется в
тканях организма и жидкостях и только 10-12% связывается протеинами.
Выскоие концентрации определяются в моче и ткани предстательной
железы. Флуконазол хорошо проникает в цереброспинальную жидкость и
образует там 60-80% сывороточного уровня. Флуконазол достигает
концентраций в стекловидном теле от 20 до 70% от сывороточного.
Длительность полувыведения в сыворотке (примерно 24 часа) позволяет
давать препарат один раз в сутки. Флуконазол метаболизируется с
минимальнывм распространением, более чем 80% единичной дозы
экскретируется в неизмененном виде с мочой. Таким образом, пациенты с
нарушением функции почек требуют коррекции дозы.

Итраконазол.
Итраконазол широко доступен в виде капсул и
раствора для приема через рот. Внутривенная форма, доступная в
некоторых странах, в настоящее время не доступна в США.

Биодоступность итраконазола широко варьирует. Биодоступность
капсульной формы примерно 55%, тогда как биодоступность коммерчески
доступного раствора итраконазола (содержащего циклодекстрин) при
приеме натощак на 30% выше, чем капсульного. Вследствие различий в
биодоступности капсул и раствора их следует считать
невзаимозаменяемыми и предпочитать раствор. Тем не менее, побочные
эффекты со стороны ЖКТ наиболее часто встречаются при использовании
именно раствора, и некоторые пациенты не переносят эту лекарственную
форму.

Оптимальные состояния для назначение каждой формы итраконазола
отличаются:

    Итраконазол
    в капсулах нуждается в пище и кислотности желудка для растворения.
    Абсорбция может быть увеличена запиванием кока-колой или клюквенным
    соком и нарушается препаратами, влияющими на кислотность желудка.
    Наиболее сильное нарушение всасывание отмечается при использовании
    ингибиторов протонной помпы, которые должны быть отменены, и в
    некоторой степени блокаторами Н2-рецепторов гистамина и менее всего
    антацидами, которые обладают коротким временем действия.

    Напротив,
    биодоступность раствора для приема внутрь не изменяется желудочным
    соком. Для оптимальной абсорбции и его следует принимать натощак и
    даже при употреблении с пищей сывороточная концентрация раствора
    выше, чем при использовании капсул.

Гидроксипропил-бета-циклодекстрин применяются для улучшения
растворимости при изготовлении внутривенной формы и раствора для
приема внутрь. Этот растворитель аккумулируется у больных с
повреждением функции почек и таким образом использование
внутривенного препарата ограничено у пациентов с клиренсом креатинина
менее 30 мл/мин. Так как раствор циклодекстрина не абсорбируется из
раствора для перорального приема, пациенты должны быть переведены с
внутривенной на любую другую оральную форму так быстро, как это
возможно.

Итраконазол
имеет относительно длинный период полувыведения, приблизительно 25-50
часов, что позволяет использовать его однократно в сутки в дозах от
200 мг, когда необходимо 400 мг, дозу для оптимальной абсорбции
следует разделить на два приема.

Приблизительно 99% итраконазола и его активного гиброксиметаболита
связывается с протеинами плазмы. Несвязанный итраконазол высоко
липофилен и экстенсивно распределяется в тканях человека, достигая
высоких концентраций в легких, почках и эпидермисе. Высокие уровни
(более, чем в три раза, чем в сыворотке) отмечаются в коже, ногтях,
печени, жировой ткани и костях. В цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и
в глазах обнаруживают только следы

Метаболизм итраконазола эктенсивный проходит в печени
(преимущественно через цуитохром Р450 3А4) и экскреция неактивных
метаболитов первично происходит с мочой и фекалиями. Печеночный
метаболит, гидроксиитраконазол, имеет активность, схожую с
итраконазолом.

Вориконазол.

Пероральная форма вориконазола в таблетках имеет биодоступность более
чем 90%. Пероральная биодоступность снижается примерно на 30%, когда
препарат принимается с жирной пищей. Поэтому желателен прием на
пустой желудок за один-два часа до или после еды. Также выпускает
порошок для суспензии, обладающий биодоступность эквивалентной
таблетированной форме. Пероральная форма не содержит циклодекстрина.
Тем не менее, внутривенная форма вориконазола содержит растворитель
сульфобутил эфир-бета-циклодекстрин, который может аккумулироваться у
больных с нарушением функции почек. Таким образом, использование
внутривенного вориконазола ограничено у пациентов с клиренсом
креатинина менее 50 мл/мин.

Вориконазол хорошо распределяется в организме, что показано высоким
объемом распределения (4,6 л/кг) и способен проникать в ЦСЖ.
Вориконазол подлежить экстенсивному печеночному метаболизму системой
цитохрома Р450. Специфические энзимы включают CYP
2C
19,
2C
9 и 3А4. Подобно итраконазолу он не имеет
активных метаболитов. Снижение на 50% дозы после нагрузочной дозы
рекомендовано для больных с легкой и средней печеночной
недостаточностью.

Полиморфизм гена может играть важную роль индивидуальную
вариабельностью, которая наблюдается при использовании вориконазола.
Медленный метаболизм через CYP
2C
19
(включает от 15-20% лиц азиатского происхождения) дает значительно
большую системную экспозицию и, таким образом, должен рассматриваться
повышенный риск дозозависимоых побочных эффектов, таких как
гепатотоксичность.

Вориконазол также является ингибитором цитохрома Р450 3А4. В
следствие этого должны учитываться возможные лекарственные
взаимодействия. Менее чем 2% вориконазола экскретируется через мочу в
неизмененном виде. Таким образом, концентрации вориконазола в моче не
достигают терапевтического уровня, и его не следует применять для
лечения инфекций мочевыводящих путей. При почечных нарушениях
корректировать дозу вориконазола нет необходимости.

Вориконазол
обладает нелинейной фармакокинетикой. Увеличение дозы вориконазола на
50% может вести к 150% увеличению его концентрации в сыворотке и
значительному увеличению полувыведения. Это важно помнить, потому что
иногда возникает вориконазол-ассоциированная токсичность, связанная с
высокими сывороточными концентрациями. Более того, более высокие
дозы вориконазола не связаны с улучшением клинического исхода.

Позаконазол.

Выпускается только в виде суспензии для приема через рот, поскольку
не разработан соответствующий внутривенный растворитель. Эффективное
всасывание препарата нуждается в пероральном приеме, оптимально с
очень жирной едой и может нарушаться при повреждении ЖКТ (например,
при болезни «трансплантат против хозяина» или мукозитах).
Таким образом, рекомендуется каждую дозу позаконазола давать с едой
или жидкими пищевыми добавками.

Сывороточные концентрации позаконазоала возрастают при более частом
приеме. Если давать четыре раза в день общая сывороточная
концентрация буде выше, чем если эту дозу давать за два приема.
Абсорбция возможна в дозе 800 мг/день, поэтому не отмечается никакого
улучшения, если давать более высокие дозы. Период полувыведения
активного компонента примерно 36 часов. Примерно 14% принятой дозы
позаконазола подлежит не идущему через цитохром450 механизму
образования неактивных метаболитов и экскретируется с мочой. В
неизмененном виде препарат выводится с фекалиями (77%) Таким образом,
только небольшое количество попадает в мочу и нет необходимости
снижать дозу у больных с нарушением функции почек. Позаконазол
является ингибитором CYP
3A
4
и р-гликопротеинового транспорта.

Кетоконазол.

Кетоконазол доступен как средство приема через рот и как крем, гель,
гель для душа и шампунь для местного применения. Элиминация двуфазная
с периодом полураспада в 2 часа в течение первых 10 часов и 8 часов
далее. Примерно 13% орального кетоконазола экскретруется в мочу, из
которых только от 2 до4% в неизмененном виде. Большая часть препарата
экскретируется через билиарную систему. Пенетрация в ЦСЖ очень
слабая.

Абсорбция оральной формы кетоконазола очень вариабельная среди разных
лиц. ля оптимальной абсорбции Кетоконазол нуждается в кислотности
желудка. Абсорбция может быть увеличена добавление колы и снижается
препаратами препятствуют кислотообразованию. Этот эффект возрастает
при использовании ингибиторов протонной помпы, средний эффект
отмечается при использования Н2-блокаторов рецепторов гистамина и
минимален при использовании антацидов и сукралфата, обладающих
коротким действием.

Кетоконазол является потенциальным ингибитором печеночного
метаболизма CYP
3A
4.
Это следует учитывать при оценке возможности лекарственных
взаимодействий.

Побочные
эффекты.
Триазолы обычно хорошо переносятся. Наиболее часто
описаны побочные эффекты со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту, боли
в животе и диарею. Диарея чаще описывается при употреблении раствора
итраконазола для приема внутрь и обусловлена входящим в его состав
циклодекстрином, который увеличивает его растворимость. Кетоконазол
обычно вызывает желудочно-кишечные нарушения.

Гепатотоксичность.
Нарушение печеночной функции отмечают при использовании всех
азолов от легкого повышения трансаминаз до тяжелых реакций, включая
гепатиты, холестаз и молниеносные поражения печени. Приблизительная
частота легкого повышения трансаминаз, связанного с применением
азолов, составляла от 2 до 12%. Воспаление печени может быть связано
с длительностью применения, особенно с вориконазолом, но нет пока
ясности, при каких доза и курсах. Токсичность обычно
гепатоцеллюлярная, однако отмечается и холестаз и сочетание обоих
вариантов.

Печеночные нарушения, требующие прекращения лекарственной терапии
доложены менее, чем у 1-8% пациентов в постмаркетинговых и
клинических исследованиях. В большинстве случаев, в которых введение
азолов было прекращено немедленно за подъемом трансаминаз,
нормализация их уровня и разрешение клинических симптомов, если они
имелись, произошло постепенно в течение недели. Рекомендуется
мониторинг транаминаз особенно в первую неделю и месяцы терапии. В
случаях, когда трансаминазы поднимаются, решение о приостановлении
терапии азолами, принимается с учетом рисков против пользы для
каждого конкретного пациента.

Тщательный мониторинг печеночных ферментов рекомендован для всех
пациентов, получающих терапию азолами, так как побочные эффекты
связаны с длительностью антифунгальной терапии. Высокодозная терапия,
лекарственные взаимодействия и генетический полиморфизм, который
увеличивает системную чувствительность к азолам, может увеличивать и
риск гепатотоксичности. Хотя большинство случаев гепатотоксичности
разрешается после прекращения терапии, при использовании этих
препаратов описаны летальные исходы.

Лекарственно-специфические
побочные эффекты.
Каждый азол имеет уникальный профиль побочных
эффектов в добавок к тем, которым обладает вся эта группа. Некоторые
из них коротко рассмотрены ниже:

Флуконазол.

Была описана алопеция после длительного курса флуконазола. Это
состояние прекратилось после прекращения приема препарата.

Итраконазол.

Итраконазол может вызывать следующую триаду: гипертензию,
гипокалиемию и периферические отеки. Также у лиц, принимающих этот
препарат, описаны случаи сердечной недостаточности. Этот препарат не
следует применять для лечения простых состояний, типа онихомикоза, у
пациентов с нарушением функции желудочков сердца или застойной
сердечной недостаточностью.

Циклодекстрин,
который входит в раствор итраконазола для приема через рот, может
вызывать желудочно-кишечный дистресс.

Вориконазол.

Вориконазол может вызывать серьезные уникальные побочные реакции:
транзиторные нарушения зрения, фоточувствительную сыпь и периоститы,
которые, впрочем, наблюдаются только при длительной терапии. Из 1655
пациентов, включенных в трайлы по вориконазолу, нарушения зрения,
включая фотопсию или вспышки света, были доложены у 19%, светофобия у
2% изменения цвета у 1%. Эти транзиторные эффекты, временно связанные
с дозированием препарата, возникают через 30 минут поле перорального
или внутривенного введения. Симптомы обычно проходят через 30-60
минут. Клинические исследования предполагают, что нарушения зрения
могут быть связаны с более высокими дозам или концентрациями в
сыворотке. Эти эффекты обычно ослабевают при продолжении терапии
более нескольких недель. Целесообразно информировать об этом лиц,
которые водят автомобили.

Серьезные
побочные эффекты следует отличать от незначительных визуальных
изменений, таких как фотофопсия и визуальные галлюцинации, которые
представляют собой проявления неврологической токсичности, которую
связываю с сывороточной концентрацией вориконазола более 5,5 мкг/мл.
Вдобавок к визуальным галлюцинациям больные с неврологической
токсичностью могут также иметь спутанность сознания, возбуждение,
непроизвольные сокращения мышц и слуховые галлюцинации. Эти эффекты
исчезают, когда сывороточная концентрация вориконазола снижаются
менее 5,5 мкг/мл.

Высыпания на коже, связанные с применением вориконазола, отмечались
примерно у 7% пациентов, прошедших через клинические испытания. Один
из типов сыпей при терапии вориконазолом, был определен как
фоточувствительная реакция. У таких пациентов в ходе терапии
вориконазолом следует исключить попадание солнечного света на кожу.
Сыпь останавливается прекращением терапии, особенно у детей, и
проходит после ее прекращения. Также были доложены редкие случаи
тяжелых высыпаний (синдром Стивена-Джонсона, токсический
эпидермальный некролиз). Наблюдалась связь между длительным
применением вориконазола и развитием кожного рака, включая меланомы;
поэтому больных при длительном применении вориконазола врачам следует
осматривать пациента на наличие кожных поражений.

Периоститы
случаются вследствие избытка фтора и представлены болями в костях,
подъемом щелочной фосфатазы и характерными проявлениями периостита
на рентгенограммах и костных сканах. Этот побочный эффект наблюдался
у пациентов, которые получали вориконазол в течение много месяцев. В
исследовании и детальном анализе сывороточной концентрации фтора у
больных после трансплантаций, которые длительно получали ворикоанзол,
обнаружена значимая корреляция между уровнем фтора и применением
вориконазола. Чрезвычайно редкий побочный эффект это периферическая
демиелинационная нейропатия нижних конечностей, которую наблюдали в
основном у пациентов с трансплантатами, которые также получали
такролимус.

Случаи удлинения интервала QT
, желудочковая
тахикардия по типу «пируэта», остановка сердца и
внезапная смерть также были доложены у больных получающих
вориконазол. Эти побочные эффекты отмечали у тяжелых больных с
множественной сопутствующей патологией и/или получавших также и
другие препараты, которые также могут удлинять интервал QT
.

У
пациентов с почечной дисфункцией следует помнить и о потенциальной
токсичности внутривенного вориконазола, поскольку внутривенная форма
содержит сульфобутилэфил-бета-циклодекстрин, который выделяется
почками и может быть связан с нефротоксичностью у крыс как следствие
тубулярной вакуоляции. Производитель рекомендует не назначать
внутривенный вориконазол больным с почечной недостаточностью
(клиренс креатинина менее 50 мл/мин). Тем не менее, ретроспективное
исследование почечной функции у 166 пациентов, получавших в/в или
пероральный вориконазол (четверть которых имела гломерулярную
фильтрацию менее 50мл/мин в начале и получавших вориконазол), ни у
кого из них основная почечная функция или способ введения
вориконазола не были связаны с повреждением функции почек.
Ограничения этого исследования состояло в том, что это было маленькое
исследование и что некоторые больные получали вориконазол от 7 дней,
и что возможно более длительная терапия больных с имеющей ренальной
дисфункцией будет более нефротоксичной, чем при коротких курсах., Для
того, что выяснить, можно ли давать в/в вориконазол больным с
имеющимися нарушения функции почек, необходимы дополнительные
исследования

Позаконазол.

Доступные данные позволяют предполагать, что побочные эффекты
позаконазола менее выражены, чем у других азолов. Чаще всего
встречаются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. Хотя
здоровых волонтеров, получавших позаконазол, не отмечалось
пролонгации интервала QT
, были случаи
желудочковой тахикардии по типу пируэта были описаны у пациентов у,
которые получали позаконазол. Случаи увеличения интервала QT

были описаны у 1 из 428 пациентов, которым лечили фебрильную
нейропению или рефрактерную инвазивную грибковую инфекцию в фазе II

и III
клинических испытаний и в 4% в
сравнительных исследованиях с другими азолами.

Кетоконазол.

Кетоконазол дает самое большое число гастроинтестинальных нарушений
среди всех азолов. Подобно другим азолам, пероральный кетоконазол
может вызывать гепатит. Другие побочные эффекты включают головные
боли, головокружение и зуд.

Наносимый
местно он часто может вызывать сильное раздражение, зуд и жжение.
Выпадение волос, сухость кожи головы и зуд могут быть следствием
применения шампуня.

Беременность.
Описанные случаи предполагают связь между длительным лечением
флуконазолом беременных женщин и краниофациальными или другими
патологиями у новорожденных. В 2011 году FDA

изменила категорию по флуконазолу (при показания по лечению
вагинального кандидоза) с С на D
; однако
использование однократной дозы 150 мг, для лечении вагинального
кандидоза остается в категории С. Изменение класса с С на D

было основано на нескольких опубликованных сообщениях о дефектах при
рождении у детей, матери которых получали высокие дозы флуконазола
(от 400 до 800 мг в сутки) при серьезных грибковых инфекциях в
течение части или всего первого триместра. Обнаруженные врожденные
дефекты у этих детей включали укорочение ширины головы, изменения
лица, патологические развитие свода черепа, расщелины губы или неба,
изгибание тонких костей, утончение ребер и длинных костей, деформацию
суставов и врожденные пороки сердца.

С другой стороны, несколько эпидемиологических исследований, которые
сфокусированы на низкодозном коротком курсе терапии флуконазолом не
выявили увеличения риска врожденных нарушений среди потомков женщин,
которые получали флуконазол в течение беременности. Большинство этих
исследований, когортное исследование 1079 женщин, которые получали
флуконазол в первом триместре беременности не обнаружили увеличения
частоты врожденных пороков после применения флуконазола. Авторы,
однако, указывают, что размер исследований был недостаточен для
исследования риска специфических врожденных дефектов.

Исследователи эти, как и другие, исследовавшие низкие дозы, короткие
курсы лечения флуконазолом не рекомендуют использовать флуконазол при
беременности, особенно в первом триместре.

Маленькое когортное исследование короткого курса лечения
итраконазолом не показало увеличения числа врожденных аномалий. Для
других триазолов исследований, выполненных у беременных женщин, не
проводилось. Тем не менее, мы рекомендуем не применять азолы в
течение беременности, особенно в период первого триместра.

Дозировки.

Дозы азолов выбирают в зависимости от тяжести инфекции и формы
препарата. Врач должен просмотреть информацию по каждой конкретной
инфекции для более детальной информации по применению специфических
препаратов.

Флуконазол.

Дозировка зависит от показаний:

    Орофарингеальный
    кандидоз: 200 мг нагрузочная доза, затем 100-200 мг в день на 7-14
    дней.

    Кандидоз
    пищевода: 400 мг нагрузочная доза, затем 200-400 мг в день 14-21
    день.

    Вагинальный
    кандидоз: 150 мг однократно.

    Кандидозная
    инфекция мочевыводящих путей 200 мг в день 14 дней.

    Криптококковый
    менингит (в/в или перорально): следующая индукционная терапия, 400
    мг в день как консолидационная терапия; затем 200 мг в день как
    основная доза.

    Гистоплазмоз/бластомикоз/кокцидиоидоз:
    400-800 мг перорально в день.

    Кандидемия/инвазивный
    кандидоз (в/в или перорально): 800 мг нагрузочная доза, затем 400 мг
    в день.

Нагрузочная доза в два раза выше, чем основная доза, и обычно
применяется в первый день лечения при тяжелых инфекциях. Вдобавок, в
конкретных клинических случаях используются даже более высокие дозы.

Учитывая хорошую биодоступность флуконазола, и в/в и перорально
используются эквивалентные дозы. Флуконазол во всех случаях, когда
это возможно, следует давать перорально.

У больных с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы.
Имеются следующие рекомендации по снижению дозы в зависимости от
клиренса креатинина:

    Клиренс
    креатинина 20-50 мл/мин – снижении едозы на 50%.

    Клиренс
    креатинина менее 20 мл/мин – снижение дозы на 75%.

    Гемодиализ.
    100% показанной дозы только после каждого диализа.

Итраконазол.
Дозировки перорального итраконазола зависят от показаний.

    Орофарингеальный
    и эзофагеальный кандидоз: 200 мг раствора в день.

    Гистоплазмоз/бластомикоз
    200-400 мг в день(в две раздельные дозы, елси применяется высшая
    дозировка).

    Кокцидиоидомикоз
    от 400 до 600 мг в две раздельные дозы.

    Аллергический
    бронхолегочный аспергиллез: 200 мг 2 раза в день.

    Онихомикоз
    (ногти на ногах) 200 мг в день на 12 недель или пульс-терапия.

    Онизомикоз
    (ноги на руках): 200 мг в день на 1 неделю (повторить курс через три
    недели перерыва).

Общая дневная доза при приеме через рот 400 мг или более всегда
дается в раздельных доза с целью увеличения биодоступности.
Нагрузочная доза 200 мг 3 раза в день на три дня, затем 200 мг один
или два раза в день.

Вориконазол.
И внутривенная и пероральная форма вориконазола
нуждается в нагрузочной дозе.

Нагрузочная доза:

    Внутривенная
    6 мг/кг каждые 12 часов за 2 ведения.

    Пероральный:
    400 мг каждые 12 часов в два приема.

Основная
терапия:

    Внутривенная
    от 3 до 4 мг/кг каждые 12 часов.

    Пероральный
    200 мг каждые 12 часов.

У пациентов, которые не отвечают на начальную терапию или имеют более
резистентные патогены, оральная доза может быть увеличена до 300 мг
каждые 12 часов. Внутривенная терапия должна быть исключена у
пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50
мл/мин) вследствие накопления циклодекстрина.

Обе оральные формы (таблетки и суспензия) следует принимать натощак,
поскольку биодоступность снижается, если давать с едой, особенно с
жирной пищей. К тому же, коррекция дозы необходима для больных весом
менее 40 кг и у лиц, получающих взаимодействующие медикаменты.

Позаконазол.

Дозы позаконазола зависят от показаний.

    Профилактика
    инвазивных грибковых инфекций у больных с острыми лейкозами,
    получающими индукционную химиотерапию или реципиентов
    гемопоэетических стволовых клеток, которые имеют тяжелую болезнь
    «трансплантат против хозяина»: 200 мг три раза в день

    Орофарингеальный
    кандидоз: нагрузочная доза 100 мг два раза в день в первый день,
    затем 100 мг один раз в день 13 дней.

    Орофарингеальный
    кандидоз, рефрактерный к итраконазолу и/или флуконазолу: 400 мг два
    раза вдень. Длительность терапии должна определяться клиническим
    ответом.

Кетоконазол.
Кетоконазол в большей степени заменяется новыми
азолами, описанными выше, поскольку они обладают более благоприятной
фармакокинетикой, безопасным профилей и лучшей эффективностью при
лечении системных микозов.

Мониторинг сывороточных концентраций препаратов.

Несмотря на то, что имеются тесты для мониторирования сывороточных
концентраций для всех азолов, практические руководства доступны
только для итраконазола, применяемого для лечения некоторых
инвазивных грибковых инфекций. Тем не менее, с с недавних пори
становится обычным проводить терапевтический лекарственный мониторинг
и для вориконазола и позаконазола чтобы гарантировать их
эффективность в лечении серьезных грибковых инфекций и, в случае
вориконазола, исключить его токсичность. Многие крупные центры нынче
проводят такой мониторинг как стандарт в лечении больных, получающих
эти препараты.

Итраконазол.
Вследствие непредсказуемой абсорбции
итраконазола, общество инфекционистов США рекомендует мониторировать
сывороточные концентрации препарата у пациентов, получающих
итраконазол для лечения аспергиллеза, гистоплазмоза или бластомикоза.

Сывороточные концентрации следует измерять только после достижения
устойчивого состояния (после двух недель терапии). До этого периода
случайные концентрации достаточны и более пригодны для мониторинга,
чем пиковые концентрации для амбулаторных больных.

Определение сывороточных концентраций полезно не только для
определения индивидуальны особенность абсорбции итраконазола, но и
получения информации, когда могут иметь место межлекарственные
взаимодействия и помочь определить, связано ли это с медикаментом.
Рекомендуется, что сывороточная концентрация итраконазола для лечения
таких инвазивных грибковых инфекций как гистоплазмоз и бластомикоз
должна быть не менене 1 мкг/мл на высоко разрешающий жидкой
хроматографии и 3 мкг/мл на биопробе.

Активность итраконазола определяется не только основным веществом, но
также активным метаболитом, гидроксиитраконазолом. Две основные
техники для измерения концентрации итраконазола имеют различия:

    Высокоэффективная
    жидкостная хроматография определяет каждый компонент отдельно.
    Большинство лабораторий, использующих эту методику, определяют оба
    компонента и, как следствие, оба показателя следует рассматривать в
    случаях попытки определения клинической активности.

    В
    противоположность высокоэффективной жидкостной хроматографии,
    результат биопробы включает и основное лекарство и активный
    метаболит. Концентрации итраконазола, измеренные биопробой, могут
    быть от 2 до 10 раз выше, чем определяется жидкостной
    хроматографией.

Установлена связь между концентрацией итраконазола и его
токсичностью. У основной формулы концентрация более 17,1 мкг/мл как
измерено биопробой, связана с высокой возможностью токсичности (86%),
тогда как концентрация меньше 17,1 мкг/мл была связана с низкой
токсичностью (31%). Большинство из этих пациентов имели или
хронический аспергиллез легких или аллергический бронхолегочный
аспергиллез. Таким образом, эти результаты не могут быть отнесены к
иммуноскопрометированным больным с инвазивными легочными инфекциями,
которые могут иметь более высокий риск токсичности вследствие
использования множества препаратов и которые также не могут
адекватно абсорбировать препарат и достигнуть высокого уровня.

Вориконазол.
Существует субстанциальная вариабельность
сывороточной концентрации вориконазола у пациентов, получающих
стандартную пероральную дозу. Исследования показывают, что чем ниже
концентрации вориконазола, тем хуже эффект, а адекватные
концентрации, напротив, высокоэффективны. Следует отметить, что более
высокие дозы препарата коррелируют с нефротоксичностью.

Важность достижения соответствующих сывороточных доз вориконазола
доказана в исследовании 52 пациентов, которые серийно
мониторировались на концентрацию вориконазола. Из шести не отвечающих
на лечение пациентов, которые также имели низкие концентрации (менее
1 мкг/мл), клиническое улучшение последовало после увеличения дозы
вориконазола. Тем не менее, у 5 из 16 пациентов (31%) с концентрацией
в сыворотке выше 5,5 мкг/мл развилась энцефалопатия.

Мониторирование вориконазола через исследование концентраций один
раз в 4-7 дней должны рассматриваться для всех больных, получающих
лечение по поводу инвазивных грибковых инфекций. Хотя оптимальная
концентрация обсуждается, доступные данные предполагают
терапевтический интервал более 1 мг/л и менее 5,5 мг/л. Концентрация
ниже 1 мг/л у пациента без клинического ответа требует увеличения
дозы вориконазола с последующим соответствующим мониторингом. У таких
пациентов мы предлагаем увеличение дозы на 50%. С другой стороны
сывороточная концентрация выше 5,5 мг/л требует снижения дозы
вориконазола, поскольку она связана с увеличением токсичности без
клинического улучшения.

Флуконазол:
Мониторинг сывороточных концентраций флуконазола
проводится очень редко. Хорошая биодоступность и низкий профиль
токсичности этого препарата позволяет избегать измерения сывороточных
концентраций практически у всех больных.

Позаконазол.
Практического руководства по мониторингу
концентраций позаконазола не существует. Тем не мене, исследования
предполагают связь между концентрацией позаконазола и его
эффективностью как при профилактике, так и при лечении инвазивного
аспергиллеза. Таким образом, у пациентов с серьезными инфекциями,
такими как инвазивный аспергиллез, мониторирование сывороточной
концентрации позаконазола следует принимать во внимание, и особенно
учитывать, что абсорбция позаконазола зависит от приема с жирной
едой.

Более того, абсорбция позаконазола высоко вариабельна у пациентов с
пересадкой гематопоэтических стволовых клеток, особенно у тех, у кого
имеется острая болезнь «трансплантат против хозяина».
Также имеются сообщения о лекарственных взаимодействиях между
позаконазолом и ингибиторами протонной помпы, поэтому клиницисты
могут также проводить мониторинг сывороточных концентрация у
пациентов, получающих позаконазол вместе с препаратами увеличивающих
рН желудка, таких как ингибиторы протонной помпы, поскольку эти
препараты могут снижать сывороточные концентрации позаконазола.

Основываясь на ограниченных данных, в случаях, если требуется
мониторинг сывороточной концентрации позаконазола, его концентрации
должны быть измерены через семь дней после начала терапии. Мы
предполагаем, что должна быть концентрация 5 мкг/мл и выше для
профилактики и 0,7 мкг/мл и выше для лечения тяжелых инфекций.
Исследование пациентов с инвазивными грибковыми инфекция,
рефрактерными к другим препаратам, показало, что чем выше
концентрации, тем лучше клинический ответ.

Лекарственные взаимодействия.
Большинство лекарственных
взаимодействий связанных с антифунгальными азолами включают
оксидативный лекарственный метаболиз через систему цитохрома р450.
Все азолы в различной степени и метаболизируются и разрушаются
системой цитохрома р450 печени.

Обзор
CYP
и другие
эффекты.
Флуконазол – сильный ингибитор CYP
2С19
и 2С9 и средний ингибитор CYP
3А4 и субстрат
р-гликопротеина. Он также средний ингибитор уридин-5-дифосфат
глюкуроносультрансферазы. Это не касается доз менее 200 мг/день.
Флуконазол только слабый субстрат CYP
450.

Итраконазол
сильный ингибитор CYP
3А4.
Он также субстрат CYP
3А4 и субстрат и
ингибитор р-гликопротеина.

Вориконазол
средний ингибитор CYP
3А4.
Он слабый ингибитор CYP
2С19 и 2С9
изоэнзимов. Вориконазол метаболизируется экстенсивно CYP
2С19
и CYP
3А4. В меньшей степени CYP
2С9.
Касаемо CYP
2С9 и CYP
2С19
имеется генетический полиморфизм, широкие вариации в фармакокинетике,
отмечаемые среди некоторых популяций пациентов (например, от 15 до
20% азиатов и 3-5% среди других популяций плохо метаболизируют через
этот механизм и имеют значительный подъем сывороточных концентраций.

Позаконазол ингибитор
CYP
3А4.
Позаконазол не метаболизируется через систему цитохрома р450, но
первично метаболизируется UDP

глюкоронидацией, и является субстратом и ингибитором
р-гликопротеином. Межлекарственные взаимодействия подобны тем,
которые наблюдаются ингибиторами CYP
3А4
могут случаться.

Кетоконазол
сильный ингибитор CYP
3А4
и средний ингибитор CYP
1А2, 2А6 и 2Е1 и
субстрат и ингибитор р-гликопротеина. Кетоконазол в большей степени
метаболизируется печеночными ферментами, CYP
3А4.

Основные лекарственные взаимодействия.
Комплексный лист
лекарственных взаимодействий, которые могут случаться приводится
отдельно. Основные взаимодействия коротко рассмотрены здесь.(таблица
2 и таблица 3). Вдобавок, специфические взаимодействия азолов с
другими медикаментами могут устанавливаться пробами на лекарственные
взаимодействия. Эти тесты могут быть доступны с сайтов или
определены по статьям, посвященным отдельным лекарственным
препаратам.

CYP
-индукция.
В целом,
препараты, которые вызывают индукция CYP

(например, рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин,
фенобарбитал) могут усиливать метаболизм азолов. Индукция ферментов
может потребовать до двух недель и более, чтобы достигнуть
максимального эффекта и продолжаться до двух недель после прекращения
приема взаимодействующих препаратов, что может быть причиной
потенциальной задержки ответа и быть причиной неэффективности
терапии. Если один из других CYP
индукторов
должен быть дан параллельно, важно проводить мониторинг концентрации
азолов.

Рифампицин дает самый сильный эффект на индукцию CYP
,
что может приводить к неопределяемости уровня итраконазола в
сыворотке крови и значительному снижению концентраций флуконазола,
вориконазола и кетоконазола. Совместное использование рифампицина
противопоказано при назначении вориконазола. Хотя и нет данных
касательно позаконазола, результаты по рифабутину предполагают, что
подобные данные можно отнести и рифампицину.

Антиконвульсаны также существенно влияют на азолы. Карбамазепин
нельзя сочетать к вориконазолом вследствие потенциально значительного
снижения сывороточной концентрации азола, схожий эффект возможен для
итраконазола и кетоконазола. Экспозиция вориконазола, итраконазола,
позаконазола и кетоконазола снижается при назначении фенитоина.
Применение фенитоина с вориконазолом требует увеличения дозы
вориконаола до 5 мг/кг каждые 12 часов при внутривенном применении и
400 мг каждые 12 часов при пероральном приеме.

    CYP

    ингибиция. Значительные CYP
    взаимодействия
    должны быть учтены, когда азолы вызывают сильный ингибиторный
    эффект на изоэнзимы, что существенно влияет на метаболизм других
    препаратов, которые принимает пациент. Это особенно важно, если
    сопутствующие препараты имеют узкий терапевтический индекс.
    Например, комбинированное применение азолов (особенно флуконазола и
    вориконазола) и варфарина ведут к увеличению протромбинового времени
    вследствие ингибиции азолами CYP
    2С9.
    CYP
    2С9 первичный энзим, которым
    метаболизируется активная форма – S
    -варфарин.
    Таким образом, снижение дозы варфарина необходима, когда
    используется в комбинации с азолами в связи с чем в период
    назначения азолов рекомендован мониторинг МНО.

Обнаружено, что позаконазол увеличивает плазменную концентрацию и
площадь под кривой (AUC
) ингибитора
протеазы ВИЧ атазанавира, который используется в комбинации с
ритонавиром через ингибицию CYP
3А4, что
было связано с увеличением общей концентрации билирубина в сыворотке
крови.

    Воздействия
    с Р-гликопротеином. Р-гликопротеин (Р-ГП) важный транспорт для
    выделения лекарств через ЖКТ. Субстраты Р-ГП структурно подобны
    CYP
    -3А4 и многие ингибиторы CYP
    3А4
    также ингибируют и Р-ГП. Вследствие этого, имеются потенциальные
    взаимодействия через Р-ГП и для антифунгальных азолов. Однако
    различить специфический вклад Р-ГП в лекарственные взаимодействия
    сложно. Флуконазол, итраконазол и позаконазол известны как субстраты
    Р-ГП, а итраконазол является ингибитором Р-ГП. Лучше всего
    характеризуют взаимодействие Р-ГП с антифунгальными азолами
    увеличение экспозиции дигоксина, если его давать вместе с
    итраконазолом.

    Хелирование
    с двухвалентными катионами или повреждение рН. Кетоконазол,
    позаконазол и итраконазол в капсулах нуждаются в кислотности желудка
    для всасывания. Препараты, которые увеличивают рН желудка, включая
    антагонисты Н2-рецепторов гистамина, ингибиторы протонной помпы и
    антациды снижают сывороточную концентрацию кетоконазола,
    позаконазола и капсульной формы (но не жидкой) итраконазола, но не
    влияют на всасывание флуконазола.

    Путь
    через уридин-5-дифосфат глюкороносультрансферазу (УГТ). Хотя это
    механизм изучен гораздо хуже, чем описанные выше, имеются некоторые
    препараты, утилизирующиеся через УГТ-путь, который также
    повреждается азолами. Например взаимодействие позаконазол-фенитоин,
    которое значительно снижает экспозицию позаконазола и увеличивает
    концентрацию фенитоина. Хотя взаимодействия CYP
    3А4
    вероятно играет роль в этих взаимодействиях, увеличение клиренса
    позаконазола может быть результатом индукции УГТ фенитоином.

Особые
клинические эффекты
. Ниже представлены возможные серьезные
токсические реакции, и такие лекарственные взаимодействия, которые по
возможности должны быть исключены у пациентов, получающих лечение
азолами. (таблица 2 и таблица 3).

Таблица
2

Механизм

Пример

Эффект

Результат

Индукция антифунгальной
фармакокинетики другими азолами

Индукция
печеночных CYP

Рифампицин или рифабутин и
антифунгальные азолы

Значительное снижение
концентрации антимикотиков в плазме

Снижение эффективности и
отсутствие эффекта от лечения

Комбинация
рифампицина/рифабутина и вориконазола противопоказана.

Комбинация других триазолов:
частый мониторинг для предупреждения побочных реакций и
токсичности.

Изменения фармакокинетики
других препаратов антифунгальными триазолами

Ингибиция печеночной CYP
2С9

Варфарин и флуконазол или
вориконазол

Значительное увеличение
протромбинового времени

Кровотечение

Регулярный мониторинг МНО и
коррекция дозы варфарина

Ингибиция CYP

и БУРМЖ

Ловастатин и итраконазол

Значительное повышение в плазме
ловастатина

Риск рабдомиолиза

Комбинация ловастатина и
итраконазола должна быть исключена или доза HMG
-CoA

редуктазы (статины) должна быть снижена

Ингибиция CYP

и р-гликопротеина

Хинидин и итраконазол

Значительное повышение уровня
хинидина в плазме

Риск удлинения интервала PQ
,
ритм галопа

Тщательное мониторирование уровня
хинидина

Ингибиция р-гликопротеина

Дигоксин и итраконазол

Значительное повышение уровня
дигоксина в плазме

Нейротоксичность и
кардиотоксичность

Тщательное мониторирование уровня
дигоксина в сыворотке

Ингибиция уридиндифосфат
глюкуроносультрасферазы

Зидовудин и итраконазол

Значительное повышение уровня
зидовудина в плазме

Риск токсических реакций на
зидовудин (анемия, тошнота и головная боль).

Тщательное мониторирование за
симптомами токсичности зидовудина

Двухпутевые взаимодействия

Индукция CYP

или уридиндифосфат глюкуроносультрасферазы

Фенитоин и антифунгальные
триазолы

Значительно снижается
концентрация антифунгальных в плазме; значительно увеличивается
концентрация фенитоина

Неэффективность антифунгальной
терапии, риск токсичности, обусловленной фенитоином

Следует проводить частый
мониторинг концентрации фенитоина

Примечание:
БУРМЖ – белок устройчивости к раку молочной железы.

Серьезные
или жизненно-опасные взаимодействия триазолов*.

Действующие препарат

Препарат

Эффект воздействия

Основные клинические
проявления этих взаимодействий

Астемизол, белпридил, цизаприд,
галофантрин, пимозид, хинидин, сертиндол, терфенадин

Увеличение экспозиции при
взаимодействии препаратов

Увеличение интервала QT

с риском развития ритма галопа.

Карбамазепин

Вориконазол

Снижение действия вориконазола

Отсутствие эффекта при терапии
вориконазолом

Эфиверенз

Вориконазол

Снижение
эффективности вориконазола.

Усиление действия эфавиренза

Отсутствие
эффекта при терапии вориконазолом.

Риск токсичности эфавиренза

Эрготамин-алкаголоиды

Итраконазол, флуконазол,
вориконазол, позаконазол

Увеличение концентрации
эрготаминов

Эрготизм

Ловастатин, симвастатин

Итраконазол

Увеличение концентрации
ингибитора HMG
-CoA

редуктазы

Риск рабдомиолиза

Мидазолам, триазолам

Итраконазол

Увеличение экспозиции
бензодиазепина

Сонливость

Рифабутин

Вориконазол

Снижение
концентрации вориконазола.

Увеличение концентрации
рифабутина

Неэффективность
лечение вориконазолом.

Рифампицин (рифампин)

Вориконазол

Высокие дозы ритонавира (400 мг
дважды в день)

Вориконазол

Снижение концентрации
вориконазола

Неэффективность терапии
вориконазолом

Винкристин-винбластин

Итраконазол

Усиление действия алкоголоида
вина

Нейротоксичность

Сиролимус

Вориконазол

Увеличение экспозиции сиролимуса

Риск токсичности сиролимуса

* Когда
взаимодействия доложены для одного из азолов, противопоказания
относятся ко всем другим (флуконазол, итраконазол, вориконазол и
позаконазол)

  • Удлинение
    интервала QT
    и возможная внезапная
    сердечная смерть, вызванная ритмом галопа при совместном применении
    цизаприда (ограниченно доступен), хинидина, галоперидола или других
    препаратов, которые удлиняют интервал QT
    .
    Например, все азолы кроме флуконазола удлиняют метаболизм
    галоперидола CYP
    3A
    4
    и оба препарата могут пролонгировать интервал QT

    методом экспозиции.

    Выраженная
    сонливость при совместном применении с триаламом или мидозоламом.
    Лучше выбирать бензодиазепин, такой как лоразепам, который не
    метаболизируется CYP
    3A
    ,.

    Рабдомиолиз
    при совместном применении с симвастатином, ловастатином и
    аторвастатином, которые метаболизируются цитозомом Р450 3А4.
    Ингибиция метаболизма антифунгальными азолами приводит к увеличению
    концентрации в плазме статинов. Поэтому лучше назначать правастатин,
    флувастатин или розувастатин, которые не метаболизируются CYP
    3A
    .

Сывороточные концентрации и токсичность других препаратов,
метаболизирующихся CYP
, может нарастать при
терапии азолами. Они включают ингибиторы ВИЧ протеазы, варфарин,
некоторые гипогликемические агенты, хинидин, блокаторы кальциевых
каналов, таклолимус, сиролимус и циклоспорин. Пациенты, принимающие
эти препараты, должны быть тщательно мониторироваться и часто требуют
подбора индивидуальных доз.

Комбинации,
которые заслуживают внимания при использовании азолов у пациентов
после трансплантации, это сочетания с иммуносупрессивными
препаратами, такими как сиролимус и ингибиторы кальционеврина.

Вориконазол увеличивает концентрацию сиролимуса примерно в 10 раз, а
позаконазол – примерно в 8 раз. Это приводит к тому что, если
пациент получает вориконазол и позаконазол, сакролимус им не следует
назначать. Тем не менее, клиницисты назначают их совместно, когда это
клинически необходимо. Это можно делать, если снизить дозу сиролимуса
и часто мониторировать его концентрацию. Дозы сиролимуса при
добавлении вориконазола могут быть снижены эмпирически на 90%. Другие
изменения дозы сиролимуса требуют тщательный учет множества факторов,
включая концентрацию сиролимуса в период назначения азола и
одновременно индивидуальную необходимость в иммуносупрессивном
эффекте. Исследования, проводимые в настоящее время, относительно
специфического алгоритма диагностики основаны на основной
концентрации сиролимуса.

Снижение дозы циклоспорина и такролимуса также необходимо, когда они
используются в комбинации с азолами. Хотя отмечается значительная
вариабельность среди пациентов, современные рекомендации включают
снижение общей дозы такролимуса на одну треть, когда он назначается
вместе с вориконазолом или позаконазолом. Рекомендации по
циклоспорину различаются от 50% снижения для вориконазола и 25%
снижения, когда дают позаконазол. Менее четкие рекомендации касаются
флуконазола и итраконазола. Безотносительно ко всему, если
специфические азолы используются, должен проводится тщательный
мониторинг иммуносупрессивных концентраций и исходя из этого
назначение или прекращение приема азолов.

    Семейство
    триазолов включает флуконазол, итраконазол, вориконазол и
    позаконазол, которые имеют активность против многих грибковых
    патогенов без серьезного нефротоксического эффекта, который
    наблюдают у амфотерцина В. Препараты этого класса существенно
    различаются по клинической активности, фармакокинетическому профилю
    и токсичности.

    Азолы
    вызывают значительные повреждения клеточной мембраны путем
    увеличения ее проницаемости, что приводит к лизису и гибели гриба.
    Несмотря на этот механизм, азолы обычно действуют фунгистатически
    против грибов рода Candida
    , а вориконазол
    фунгицидно против Aspergillus
    .

    Понимание
    различий между членами этого класса относительно их всасывания,
    метаболизма, элиминации очень важны для безопасного и эффективного
    назначения этих препаратов в лечении больных. Пероральная
    биодоступность флуконазола и вориконазола оценивается как
    превосходная, но позаконазол, итраконазол и кетоконазол для
    максимальной абсорбции нуждаются в специальных условиях.

    Триазолы
    обычно хорошо переносятся. Наиболее часто отмечают
    гастроинтестинальные симптомы. Гастроинтестинальная непереносимость
    наиболее часто наблюдается у кетоконазола. Выраженная
    гепатотоксичность также описана для этого азола, поэтому при его
    использовании рекомендован контроль уровня аминотрансфераз.

    Азолы
    должны быть исключены на время беременности.

    Дозу
    азолов выбирают в зависимости от тяжести инфекции и лекарственной
    формы.

    Руководства
    общества инфекционистов США рекомендуют мониторировать сывороточные
    концентрации у больных, получающих итраконазол для лечения
    аспергиллеза, гистоплазмоза или бластомикоза. Хотя эти тесты
    доступны для каждого триазола, единого руководства по мониторингу
    сывороточных концентраций для других препаратов нет. Тем не менее,
    во многих центрах, чтобы гарантировать эффективность в лечении
    серьезных грибковых инфекций, становится стандартом проведение
    терапевтического лекарственного мониторинга вориконазола и
    позаконазола, и, в случае вориконазола,это позволяет избежать
    проявлений его токсичности. Мониторирование сывороточных
    концентраций вориконазола и позаконазола следует проводить у всех
    больных, получающих лечение этими препаратами.

    Азолы
    имеют многие важные лекарственные взаимодействия, основной из
    которых оксидативный лекарственный метаболизм через систему
    цитохрома р450.

Моя классификация антимикотиков

Все антимикотики для стоп по химическому строению делятся на такие группы:

  1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин и др.
  2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол.
  3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол.
  4. Аллиламины: тербинафин, нафтифин.
  5. Препараты др. групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс.

Мишенью всех противогрибковых средств является клеточная мембрана гриба. Это некий забор, который защищает грибное государство от внешних врагов. Природа позаботилась даже об этих паразитах и сделала «забор» чрезвычайно прочным. Основу его составляет соединение под названием эргостерол.

Образуется он из другого соединения с не менее красивым названием – сквален. И «спонсирует» этот процесс куча всевозможных ферментов.

Не буду глубоко лезть в химию, тем более, я вам уже как-то говорила, что это не мой конек. А Антон, который мне иногда помогал в этих вопросах, к сожалению, сейчас слишком занят другими, не менее интересными, делами.

Объясню на «чайниковском» языке, чтобы его поняли не только сотрудники аптек, но и мои гости совсем немедицинских профессий.

Так вот. Одни противогрибковые средства атакуют непосредственно «забор», то есть мембрану стенки гриба. Представьте, что по нему пустили пулеметную очередь, и он стал дырчатым, как решето. И через эти бреши в ограде стали убегать «дезертиры», почуяв неладное. Это ионы калия, магния, без которых жизнь паразита становится невозможной. И он гибнет.

Другие противогрибковые средства вступают в сговор со «спонсорами» процесса превращения сквалена в эргостерол, чтобы те отвлеклись от своего основного занятия. Причем, у одних препаратов получается договориться с одними «спонсорами», у других – с другими. Как вы поняли, я говорю о ферментах, с помощью которых одно вещество превращается в другое.

Если какой-либо фермент заблокирован, то процесс образования эргостерола останавливается, а недопревращенные соединения накапливаются в клетке гриба, оказывают на нее токсическое действие, и она гибнет.

Перед вами схемка образования эргостерола. Посмотрите, как все здесь непросто.

С практической точки зрения я разделила все средства, о которых буду говорить, на 3 группы:

  1. Наружные средства для лечения кожи.
  2. Наружные средства для лечения ногтей.
  3. Системные препараты.

Общие сведения

Действующее вещество, кетоконазол, – один из первых антифунгальных азолов, который синтезирован в 1978 г.

Существует 4 формы выпуска.

  1. Таблетки для перорального употребления (упаковка №10, концентрация – 200 мг, цена – около 120 руб). Торговые названия: Кетозорал, Микозорал, Ороназол, Фунгикок, Фунгистаб.
  2. Вагинальные свечи (№10, 400 мг, 360 руб.). Торговые названия: Кетоконазол-Альтфарм, .
  3. Крем (туба 15 и 25 г, концентрация – 2%, 60 и 95 руб.).

Разнообразие объясняется активностью в отношении диморфных грибов, Candida, дерматофитов, эумицетов, а также грамположительной флоры. Но поскольку нас интересует конкретно вагинальный кандидоз, далее рассматриваем лишь таблетки и свечи.

Особенности лечения молочницы кетоконазолом: свечи и таблетки

Важный вопрос, какая терапия эффективнее: системная или местная?

Первый вариант используют при запущенной и/или хронической молочнице, комбинированном микозе. Кетоконазол в рекомендуют при молочнице принимать не только женщине, но и ее постоянному половому партнеру. Альтернатива – Флуконазол. Одновременно назначают местное лечение (противогрибковые ).

Для взрослых суточная дозировка таблеток Кетоконазол составляет 400 мг (1 табл./2 раза). Длительность курса 5-7 дней (корректируют индивидуально). Препарат быстрее всасывается в кровь, если его употреблять во время еды, запивая кислыми напитками.

Прямые противопоказания к использованию таблетированной формы:

  • и лактация;
  • детский возраст (разрешен с 3-х лет в пониженной дозировке);
  • непереносимость любого из компонентов;
  • почечная, печеночная недостаточность.

Кетоконазол в таблетках плохо сочетается с другими лекарственными средствами. Так, категорически запрещено параллельно принимать его с некоторыми антигистаминными, изоферментами CYP3A4, обезболивающими, противоглистными, снотворными препаратами. Подробный список смотрите в фармакологической инструкции.

Медики советуют воздерживаться от алкоголя при лечении кетоконазолом, хотя прямого запрета нет.

Оценка эффективности по пятибалльной шкале «3 ».

9 из 10 гинекологов при возможности выбора назначают местную терапию.

Свечи с кетоконазолом
используют для профилактики грибковой инфекции, при острой и хронической молочнице. В последнем случае одновременно с системным препаратом пролонгированным курсом. Курс лечения в среднем длится 3-5 дней. По стандартной схеме используют одну свечу на ночь.

Местная терапия легче переносится (из побочных эффектов отметим лишь зуд и жжение), имеет меньше противопоказаний. Суппозитории разрешены беременным .

Пациентки оценивают их в среднем на «4 ».

Кетоконазол или клотримазол

Страница 3 из 9

Азолы включают синтетические антимикотики для системного и местного применения. Они подразделяются на имидазолы 3 поколений и триазолы (см. классификацию «Противогрибковые антибиотики»). Имидазолы имеют в химической структуре 1 пятичленный гетероцикл. К имидазолам I поколения относятся препараты для местного применения 2- 3 раза в день в течение 2-6 нед (клотримазол, миконазол, изоконазол, бифоназол, амиказол), к имидазолам II поколения – препараты для местного применения 1-3 раза в день в течение 3-14 дней (эконазол, тиоконазол, бутоконазол, фентиконазол), к имидазолам III поколения – препараты как для местного (оксиконазол, сульконазол), так и для системного применения (кетоконазол) 1 раза в день.

Средства для лечения онихомикоза

Начнем с кожи.

Здесь у меня тоже получилось несколько групп.

  1. Средства, применяемые при незначительном зуде, шелушении.
  2. Средства, применяемые при сухости и гиперкератозе (утолщении) кожи.
  3. Средства, применяемые при мокнутии.
  4. Средства, применяемые при выраженном воспалении, которое проявляется покраснением, выраженным зудом, появлением пузырей, эрозий, трещин, нагноением.

Я сейчас вам скажу, когда что рекомендовала бы я, и почему. Это МОЕ мнение, которое может не совпасть с вашим. Так что, не обессудьте.

Средства, применяемые при незначительном зуде, шелушении

Экзодерил(нафтифин).  Активен в отношении дерматофитов (это трихофитон, эпидермофитон, микроспорум), дрожжевых, плесневых грибов и даже ряда бактерий. Оказывает еще и некоторое противовоспалительное действие, уменьшая зуд.

При грибковых поражениях кожи производитель рекомендует использовать КРЕМ Экзодерил (при онихомикозах — раствор). Наносить его 1 раз в день 2-4 недели. Курс может быть продлен до 8 недель.

Беременным, кормящим, детям – с осторожностью, хотя в системный кровоток  попадает не более 6% препарата.

Грибковые заболевания стоп и их лечение

Ламизил (тербинафин) – антимикотик широкого спектра действия. Наиболее активен в отношении дерматофитов. Имеет высокую проникающую способность. Быстро накапливается во всех слоях эпидермиса. Уже через 4 часа после нанесения его концентрация в роговом слое значительно превышает минимальную концентрацию, необходимую для гибели грибов. И даже через 7 дней после прекращения лечения в роговом слое в 100 раз больше тербинафина, чем нужно для уничтожения гриба-паразита.

Всасывается в системный кровоток менее 5% действующего вещества.

При незначительном зуде, шелушении и трещинах кожи лучше всего подойдет КРЕМ Ламизил. Наносят его 1-2 раза в день. Средняя продолжительность лечения – 1 неделя, но поскольку в отношении дрожжевых грибов ламизил менее активен, то для их уничтожения может понадобиться 2 недели.

Беременным и  кормящим — только по строгим показаниям, т.к. клинические исследования на этой группе больных не проводятся.

Детям с 12 лет.

Есть и экспресс-курс лечения грибка кожи с помощью другой формы выпуска. Это раствор Ламизил Уно.

Он наносится однократно. После нанесения образует тонкую невидимую пленку, которая остается на коже трое суток. Из этой пленки тербинафин постепенно проникает в кожу.

При продаже его говорите, что Ламизил Уно следует наносить на обе стопы, даже если поражена одна: а вдруг и на другой уже обживается паразит?

После принятия душа или ванной на каждую стопу нужно вымазать полтюбика. Не втирая! Причем, мазать нужно «с размахом»: на подошву, на боковые части стопы (на высоту 1,5 см), между пальцами, по поверхности пальцев. Дать высохнуть 1-2 минуты.

Вы спросите, почему после душа? Потому что для большего эффекта мыть стопы не рекомендуется сутки! Ну, что поделать, один разок надо потерпеть.

Если вдруг случилась аллергическая реакция на препарат, то пленку нужно удалить, протерев стопы спиртом, и затем вымыть ноги с мылом.

Детям Ламизил Уно рекомендуется с 15 лет.

Залаин крем (сертаконазол). Действует на дрожжевые грибки, дерматофиты, некоторые штаммы стафилококков и стрептококков. На плесневые грибы не действует.

Наносится 2 раза в день, рекомендованный курс – 4 недели.

Беременным, кормящим, детям противопоказан.

Батрафен крем (циклопирокс) – активен в отношении дерматофитов, дрожжевых и плесневых грибов, некоторых бактерий.

Наносится 1-2 раза в день.

Кетоконазол или клотримазол

Беременным и кормящим противопоказан.

Детям младшего возраста (конкретно возраст не указывается) – по строгим показаниям.

Низорал крем (кетоконазол) – уничтожает дерматофиты и дрожжевые грибки. Не действует на плесневые.

Наносится 1-2 раза в день 2-4 недели.

В системный кровоток не всасывается.

Беременным и кормящим не противопоказан, хотя клинических исследований, как обычно, нет. Производитель исходит из фармакокинетики.

Про детей  ничего не говорится.

Пимафуцин крем (натамицин) – действует, в основном, на дрожжевые грибки и в очень незначительной степени на дерматофиты.

Поэтому вслепую я бы его при микозах кожи не рекомендовала. Только если есть на руках анализы, подтверждающие дрожжевую сущность гриба.

Но если при микозах кожи стоп спрашивают его беременные и кормящие – можно рекомендовать.

Клотримазол – действует на дерматофиты, дрожжевые, плесневые грибы, некоторые бактерии.

Есть много торговых названий этого препарата (Канизон, Канестен, Кандид и т.д.), и много форм выпуска: крем, мазь, раствор и даже порошок.

При незначительном зуде и шелушении кожи стоп рекомендуйте КРЕМ: 1-2 раза в день, курс примерно 4 недели.

РАСТВОР применяется при грибковых поражениях волосистой части головы, кожи туловища, при кандидозах полости рта (молочнице у деток). При грибковых уретритах вводится даже непосредственно в мочеиспускательный канал.

Беременные могут его применять во втором и третьем триместрах (по назначению врача), кормящие – осторожно.

Детям — по назначению врача.

Мифунгар крем (оксиконазол) действует на большинство возбудителей микозов стоп, некоторые бактерии. Наносится 1 раз в сутки в течение месяца.

Беременным и кормящим не рекомендуется.

Детям – с 8 лет.

Бифосин (бифоназол) по своим характеристикам похож на мифунгар.

Только говорится, что при беременности в 1 триместре – по строгим показаниям, кормящим – рекомендовать не нужно, а грудничкам – только по назначению врача. Впрочем, это и так ясно.

1. Быстрее всего действует Ламизил. По крайней мере, так утверждает производитель. Если нужно избавиться от этой напасти быстрее быстрого, и цена вопроса не имеет значения, рекомендуйте Ламизил Уно.

4. На большинство возбудителей грибковых заболеваний стоп действуют Экзодерил, Ламизил, Батрафен, Клотримазол, Мифунгар, Бифосин.

5. Беременным можно применять Клотримазол и Бифосин во 2 и 3 триместрах.

Средства при сухости и гиперкератозе кожи

При продаже противогрибковых средств, не поленитесь выяснить, как проявляется грибок: кожа сухая? утолщенная? мокнет?

При сухости и гиперкератозе лучше всего подойдет Фунготербин Нео.

Основное действующее вещество линейки Фунготербин — то же, что в препарате Ламизил.: тербинафин. Но фишка состоит в том, что в состав этого средства введена мочевина.

Фунготербин Нео крем и гель содержат  в 20 раз больше мочевины, чем Фунготербин (в перерасчете на 1 грамм средства).  В инструкции к последнему мочевина указана во вспомогательных веществах.

Мочевина, как вам известно, это увлажняющее вещество, плюс кератолитик, который отшелушивает омертвевшие клетки рогового слоя. При грибковой инфекции это очень важно, чтобы действующее вещество глубже проникало в эпидермис.

Об отличиях геля и крема мы говорили вот здесь.

Гель – более легкий, быстрее впитывается, не оставляет следов, не пачкает одежду.

Наносится 1 раз в день, курс лечения – 1-2 недели.

Беременным и кормящим –не рекомендовать. Детям – с 2 лет (Нижфарм смелее в своих рекомендациях, чем Новартис).

Помимо линейки Фунготербина, при сухости и утолщении кожи (гиперкератозе) можно рекомендовать антигрибковые средства в форме мази, например, Клотримазолмазь.  Как помните, это та форма, которая лучше всего питает и смягчает кожу.

Средства, применяемые при мокнутии

А при выраженном можно рекомендовать самые гигроскопичные формы тербинафина: спрей или Ламизил Дермгель. Они быстро впитываются и не оставляют пятен на одежде. Только если грибок сопровождается пузырями, эрозиями, воспалением, эти средства лучше использовать после какого-нибудь гормонального средства с антимикотиком (Тридерм, Акридерм ГК и др.)  через 5-7 дней.

Кандид порошок. Он содержит подсушивающий компонент тальк, и его хорошо использовать при мокнутии в межпальцевых складках.

Средства, применяемые при выраженном воспалении

Если отмечаются сильный зуд, краснота, боль, начинаем с противовоспалительных средств.

Клотримазол – действует на грибок,

Бетаметазон – глюкокортикоид, оказывает противовоспалительное, противозудное действие,

Гентамицин – антибиотик широкого спектра действия, уничтожает бактерии, которые нередко присоединяются к грибам-паразитам.

Тридерм наносится 2 раза в день.

Детям – с 2 лет.

https://www.youtube.com/watch?v=kcYLx1O-qww

Беременным – по строгим показаниям.

Кормящим – противопоказан.

Применять его при микозе я бы рекомендовала не более 1-2 недель, затем перейти на чистый антимикотик.

Какая-то часть препарата проникает в системный кровоток, поэтому особенно им увлекаться не следует.

Если для кого-то цена на Тридерм покажется непомерно высокой, есть аналог – Акридерм ГК. Состав тот же.

Хотя я люблю оригинальные препараты. Почему, я говорила об этом  здесь.

Кандид Б – еще один комбинированный препарат, содержащий клотримазол и беклометазон, а значит, он  оказывает противогрибковое, противовоспалительное и противозудное действие.

И хоть в инструкции указано, что курс лечения им при микозе стоп 4 недели, я бы рекомендовала использовать его неделю, а затем перейти на Кандид: гормон есть гормон. Возможны угри, атрофия кожи, вторичные инфекции.

Кормящим и беременным – по строгим показаниям, о детях ничего не говорится. Значит, нельзя.

Пимафукорт. Этот препарат содержит натамицин – противогрибковый компонент, неомицин – антибиотик и гидрокортизон – гормон.

Действие аналогично тридерму, только имейте в виду, что натамицин активен, в основном, в отношении дрожжевых грибов. Поэтому когда сняли Пимафукортом воспалительную реакцию, переходим на что-то более широкого спектра действия: Экзодерил, Ламизил, Мифунгар и пр.

Детям – с года.Беременным и кормящим – по строгим показаниям.

Наносят его 2-4 раза в день. Курс в среднем – 2 недели.

Идем дальше.

Вторая группа – средства для лечения онихомикоза, то есть поражения ногтей.

Микоспор набор. В него входят: мазь Микоспор, дозатор количества мази, водостойкие лейкопластыри (15 полосок), скребок для удаления ногтей.

Средства для лечения онихомикоза

Этот набор подойдет в тех случаях, когда не затронута зона роста ногтя. Помните, мы об этом говорили в прошлый раз?

1 раз в сутки на пораженные ногти накладывают тонкий слой мази, но так, чтобы покрыть каждый ноготь полностью. Заклеивают пластырем и оставляют на сутки. Затем пластырь снимают, ноги «замачивают» на 10 минут в теплой воде и удаляют скребком то, что размягчилось.

Опять накладывают мазь, заклеивают пластырем и ждут сутки. Производитель обещает, что через неделю-другую все пораженные ногти будут удалены, и взору больного предстанет ногтевое ложе.  После этого нужно приобрести КРЕМ Микоспор и продолжить лечение уже им (4 недели). В нем содержится только бифосин, и нет мочевины.

Так что

Кетоконазол или клотримазол

При беременности категорически нельзя применять это средство в 1 триместре, ну, а дальше — под врачебную ответственность.

Кормящим тоже по строгим показаниям.

Если для кого-то из покупателей это средство кажется дорогим, то вы можете предложить Ногтивит, или другое средство, удаляющее пораженный ноготь, и любое из наружных антимикотиков первой группы.  Но только объясните, что

Лоцерил лак (аморолфин) имеет широкий спектр антимикотического действия. Уже после первого нанесения сохраняется в ногте 7-10 дней.

Перед нанесением пораженную часть ногтя удаляют с помощью пилочки, обезжиривают спиртом и наносят лак.

Сама техника подробно описана в инструкции. Наносится 1 раз в неделю.

shema

Беременным, кормящим, детям не рекомендуется.

Говорите об этом тем покупателям, у которых при озвучивании цены глаза лезут на лоб!

Лечение нужно проводить до тех пор, пока не вырастет новый ноготь. А значит, для рук – это примерно 6 месяцев, для ног – 9-12 месяцев. Такие сроки дает производитель. И это понятно: за это время обычно отрастает ноготь на большом пальце ноги, который чаще всего и поражается. Другие ногти стопы полностью обновляются примерно месяца за 4.  Поэтому мне с трудом верится, когда я слышу, что кто-то излечился лоцерилом за месяц.

Пилки, лопаточки и прочие прибамбасы, необходимые для лечения, прилагаются.

Батрафен лак для ногтей (циклопирокс). Активен в отношении 58 видов грибов. Больше ни в одной инструкции такого не увидела.

И, как в случае с лоцерилом, сначала удаляют пораженную часть ногтя, надпиливают пилочкой оставшуюся часть, чтобы создать неровную поверхность для лучшего проникновения препарата, а дальше наносят лак по схеме: первый месяц через день, второй – 2 раза в неделю, третий месяц – 1 раз в неделю. Поврежденную подрастающую часть ногтя раз в неделю срезают.

Курс лечения не должен превышать полгода.

Беременным, кормящим, детям до 10 лет батрафен противопоказан.

Экзодерил раствор (нафтифин). В инструкции четко написано: «быстро проникает в КОЖУ», поэтому наносить его на пораженный ноготь бессмысленно. И фраза «наносят 2 раза в день на пораженный ноготь» вызывает недоумение. Препарат будет эффективен только если удалить пораженную часть ногтя и наносить раствор непосредственно на ногтевое ложе.

Впрочем, сейчас производитель сделал особую насадку и рекомендует наносить раствор вертикально на срез ногтя.

На мой взгляд, это может сработать, если нет выраженного утолщения ногтя, и ногтевая пластина не «припаялась» к ногтевому ложе.

Применяют его 2 раза в день на протяжении 6 месяцев.

Беременным, кормящим, детям не рекомендовать.

И последнее.

Несколько слов о системных антимикотиках.

Взаимодействия

противогрибковые средства в аптеке

Страница 3 из 9

Азолы обладают фунгистатическим эффектом. Они подавляют синтез эргостерина клеточной мембраны грибков на уровне образования диметилэргостатриенола из ланостерина путем ингибирования зависимой от цитохрома Р450 реакции С14-а-диметиляции (рис. 1). Этот путь биосинтеза стеролов характерен только для грибов.

За счет более высокого сродства к ферменту, катализирующему синтез эргостерина у грибков, чем к ферменту, катализирующему синтез холестерина у человека, селективность действия триазолов на грибковые клетки значительно выше (для флуконазола – в 10 000 раз), чем на клетки млекопитающих. Наибольшей избирательностью обладает флуконазол.

При очень высоких концентрациях азолов, редко достигаемых при лечении системными препаратами, тяжелые повреждения мембраны приводят к фунгицидному эффекту. В фунгицидных концентрациях (при местном применении) азолы взаимодействуют с митохондриальными и пероксидазными ферментами, в результате чего происходит увеличение концентрации перекиси водорода до токсического уровня, что ведет к гибели грибковой клетки, находящейся на стадии пролиферации.

Итраконазол после вориконазола имеет самый широкий спектр действия среди всех пероральных антимикотиков. Он принципиально отличается от других азолов (за исключением вориконазола) наличием активности в отношении плесневых грибов Aspergillus spp. (МПК 0,5-10 мкг/мл). К интраконазолу также чувствительны основные возбудители кандидоза (C. dlbicans, C.

lusitaniae, C. parapsilosis, С. tropicalis) (МПК 0,1-5 мкг/мл), дерматофитий (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.) (МПК 0,1-1 мкг/мл), разноцветного, или отрубевидного, лишая (Malassezia furfur, или Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare), подкожных микозов (Sporotrix schensckii), глубоких микозов (Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes brasiliensis, Histoplasma capsulatum), а также Cladosporium carrionii, Pseudallescheria boydii, Fusarium spp.

, Fonsecaea spp., Penicillium marneffei. К нему часто резистентны С. krusei и C. glabrata. Возможна перекрестная резистентность ко всем азолам. Высокочувствительными к итраконазолу считаются штаммы Candida spp., имеющие МПК до 0,125 мкг/мл, штаммами с промежуточной чувствительностью – МПК 0,25-0,5 мкг/мл, устойчивыми – МПК выше 1 мкг/мл.

противогрибковые средства при сухости кожи

Вориконазол имеет спектр действия, сходный с таковым у итраконазола, но отличается наличием высокой активности в отношении С. krusei и C. glabrata, большей эффективностью против Pseudallescheria boydii, Fusarium spp.Флуконазол оказывает фунгистатическое действие в отношении Candida dlbicans, ряда штаммов Candida nondlbicans (C.

guilliermondii, С. pseudotropicalis, C. torulopsis, C. kefyr, C. stellatoidea) (МПК около 1 мкг/мл), дерматофитов (Microsporum spp., Trichophyton spp.) (МПК более 5 мкг/мл), разноцветного, или отрубевидного, лишая (Malassezia furfur, или Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare), а также возбудителей глубоких микозов (Cryptococcus neoformans, Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii).

Менее чувствительны Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidiodes brasiliensis, Sporotrix schensckii. Aspergillus spp. и С. krusei обладают природной устойчивостью к флуконазолу. Большинство штаммов C. glabrata, C. lusitaniae, C. parapsilosis, С. tropicalis также резистентны к препарату.

Изредка у больных СПИДом, получающих длительную терапию, наблюдается приобретенная устойчивость Cryptococcus neoformans. Активность флуконазола в отношении плесневых грибов меньше, чем в отношении дрожжевых. Высокочувствительными к флуконазолу считаются штаммы, имеющие МПК до 8 мкг/материал; штаммами с промежуточной чувствительностью – МПК 16-32 мкг/материал;

устойчивыми – МПК 32-64 кг/мл и выше.Кетоконазол по спектру действия близок к итраконазолу, но не влияет на аспергиллы. МПК кетоконазола в отношении дерматофитов составляет 0,1- 0,2 мкг/мл, для Candida Olbicans – 0,5 мкг/мл. Для Candida spp. под чувствительностью к кетоконазолу подразумевают МПК менее 8 мкг/мл, под устойчивостью – превышающие 16 мкг/мл.

Многие плесневые грибы – возбудители недерматофитного онихомикоза – устойчивы к кетоконазолу. Изредка встречаются штаммы Candida Olbicans, устойчивые к кетоконазолу. Препарат умеренно активен в отношении стафилококков и стрептококков.Сравнительные данные о чувствительности основных видов грибов рода Кандида к системным антимикотикам приведены в таблице 4.

Азолы, применяемые местно, активны преимущественно в отношении кандид, плесневых грибов (Aspergillus ferrus, Scopulariopsis brevicaulis), дерматофитов (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), возбудителя разноцветного, или отрубевидного, лишая, а также некоторых грамположительных кокков (стрептококков, стафилококков) и коринебактерий – возбудителей эритразмы (Corynebacterium minutissimum).

Клотримазол обладает умеренно выраженным действием и на некоторые анаэробы (бактероиды, гарднереллы) и трихомонады. МПК бифоназола в отношении C. minutissimum составляет 0,5-2 мкг/мл, в отношении грамположительных кокков, за исключением энтерококка, – 4-16 мкг/мл.Все азолы неактивны в отношении зигомицетов (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.), а также Rhodotorula spp. и Trichoderma spp.

противогрибковые средства при мокнутии

Таблица 4. Чувствительность Candida spp. к системным антимикотикам на основе стандартов NCCLS

Вид

Амфотерицин В

Флуконазол

Итраконазол

Кетоконазол

МПК, мкг/мл

% чувствительных штаммов

МПК, мкг/мл

% чувствительных
штаммов

МПК,
мкг/мл

% чувствительных
штаммов

МПК,
мкг/мл

% чувствительных штаммов

C. guilliermondii

Среди азолов системного действия наименее токсичным является флуконазол. Он хорошо переносится, не влияет на обмен стероидов, но иногда может вызывать следующие побочные эффекты.· Со стороны пищеварительной системы: нарушение аппетита, боли в животе, метеоризм, тошнота, рвота, диарея, запор, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, холестаз.

· Со стороны нервной системы в редких случаях: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, нарушение сознания, зрения, галлюцинации, парестезии, тремор, судороги.· Со стороны системы кроветворения: у отдельных больных – гипопластическая анемия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

· Другие нежелательные эффекты: аллергические реакции, кожная сыпь, зуд, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия. Тяжелые реакции иногда возможны у больных СПИД и онкологических больных: гепатотоксический, нефротоксический и миелотоксический эффекты, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Итраконазол и кетоконазол, помимо перечисленных для флуконазола побочных эффектов, могут вызывать гиперкреатининемию, оказывать выраженное гепатотоксическое действие (требуется ежемесячный контроль активности трансаминаз), снижать биосинтез глюкокортикоидов и половых гормонов, что проявляется у мужчин гинекомастией, олигоспермией, снижением либидо, импотенцией, а у женщин – нарушением менструального цикла.

Так, при пероральном применении кетоконазола бессимптомное повышение активности трансаминаз наблюдается в 5- 10% случаев, гепатит – в 0,1% случаев. Факторами риска возникновения гепатита являются предшествующее заболевание печени, прием гепатотоксичных лекарств, длительное применение препарата. К снижению уровня тестостерона в крови кетоконазол приводит при дозе 800 мг/сут.

Итраконазол, кроме того, может вызывать застойную сердечную недостаточность, повышение АД, отеки, гипокалиемию и желудочковую аритмию.Миконазол при приеме внутрь может вызывать тошноту, диарею, аллергические реакции, при внутривенно введении – тромбофлебиты, озноб, ринит, кожную сыпь, анорексию, тошноту, диарею, тахикардию, аритмии, гиперлипидемию, повышение агрегации эритроцитов, аллергические реакции.

При наружном применении азолов в 5% случаев появляется сыпь, зуд, жжение, гиперемия, шелушение кожи, в редких случаях может развиться контактный дерматит.При интравагинальном применении азолы могут вызывать зуд, жжение, гиперемию и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания.

противогрибковые средства при воспалении

ПротивопоказанияАзолы местного действия противопоказаны в I триместре беременности и при аллергии к ним. Данные о перекрестной аллергии ко всем азолам отсутствуют. Азолы системного действия противопоказаны в следующих случаях:· гиперчувствительность;· тяжелые нарушения функции печени (для итраконазола и кетоконазола);

· беременность (для итраконазола, вориконазола и кетоконазола);· кормление грудью;· детский возраст (для итраконазола).ПредостереженияПри лечении азолами местного действия следует избегать попадания их в глаза.При лечении азолами системного действия должно быть исключено употребление алкоголя.Специального подбора доз флуконазола для пациентов пожилого возраста не требуется, если не угнетена функция почек (клиренс креатинина менее 40- 50 мл/мин).

У больных с почечной недостаточностью требуется коррекция режима дозирования флуконазола в зависимости от клиренса эндогенного креатинина (при клиренсе креатинина 50 мл/мин доза не меняется, при 11-50 мл/мин доза уменьшается вдвое). При наружном применении и однократном приеме внутрь коррекции дозы не требуется.

Как показали опыты на животных и клинические исследования на 625 беременных женщинах, курсовое применение флуконазола в I триместре беременности и на более поздних сроках в дозе 150 мг/сут не вызывает увеличения частоты врожденных дефектов развития, гипотрофии плода и преждевременных родов. В противоположность этому кетоконазол и флуцитозин проявили эмбриотоксичность и тератогенность.

Антациды, М-холиноблокаторы, Н2-гистаминоблокаторы и ингибиторы протонной помпы уменьшают биодоступность интраконазола и кетоконазола, так как понижают кислотность в желудке и препятствуют превращению азолов в растворимые формы. Всасывание азолов в кишечнике уменьшают также адсорбенты и обволакивающие средства.

препараты для лечения онихомикоза

Кетоконазол снижает абсорбцию рифампицина. Рифампицин и изониазид ускоряют биотрансформацию азолов в печени, понижают их уровни в плазме крови и уменьшают эффективность лечения (рифампицин уменьшает Т1/2 флуконазола на 20%, AUC – на 25%). Карбамазепин и фенитоин снижают концентрацию итраконазола в крови.

Гидрохлортиазид повышает на 40% концентрацию флуконазола в плазме крови. Сочетание итраконазола со статинами сопровождается повышением их концентрации в крови с возможным развитием рабдомиолиза. Ингибиторы цитохрома Р450 (циметидин, эритромицин, кларитромицин и др.) могут угнетать метаболизм итраконазола и кетоконазола и повышать их сывороточные концентрации.

Кетоконазол в сочетании с алкоголем может вызывать дисульфирамоподобные реакции. Кетоконазол, итраконазол и в меньшей степени флуконазол являются ингибиторами цитохрома Р450, поэтому могут нарушать метаболизм в печени следующих лекарств:· пероральных гипогликемизирующих средств (производных сульфанилмочевины) с возможным развитием гипогликемии;

· непрямых антикоагулянтов с усилением их действия, удлинением протромбинового времени (при приеме флуконазола – на 12%) и повышением риска кровотечений;· циклоспорина и дигоксина (при назначении итраконазола или кетоконазола доза циклоспорина должна быть снижена вдвое);· еофиллина, фенитоина, зидовудина, рифампицина и рифабутина (флуконазол);

· мидазолама, триазолама, антагонистов кальция из группы производныхАмфотерицин В, нистатин, натамицин снижают эффективность азолов при местном применении.дигидропиридина, винкристина (итраконазол);хлордиазепоксида, метилпреднизолона (кетоконазол);пероральных контрацептивов левоноргестрела и этинилэстрадиола (высокие дозы флуконазола вызывают увеличение AUC этих лекарств);

системные антимикотики

терфенадина, астемизола, цизаприда, хинидина, пимозида с повышением их концентрации в крови, что может сопровождаться удлинением интервала QT на ЭКГ с развитием тяжелых желудочковых аритмий (сочетания азолов системного действия с этими препаратами недопустимы).Между кетоконазолом, миконазолом и амфотерицином В отмечается антагонизм действия.

Системные антимикотики

Выделю два наиболее популярных.

Тербинафин (Ламизил, Экзифин, Термикон и др.) нарушает начальный этап синтеза эргостерола, поэтому наименее токсичный из системных антимикотиков.

Быстро проникает в кожу, а в ногте обнаруживается уже в первые недели лечения. Метаболизируется в печени, гепатотоксичен, поэтому при заболеваниях печени назначается с большой осторожностью и только врачом после обследования.

Возможны побочные: тошнота, рвота, желтуха, отсутствие аппетита.Беременным назначают по строгим показаниям, кормящим противопоказан.

Детям до 2 лет тоже противопоказан.

Применяется по 1 таб. 250 мг 1 раз в сутки при микозе кожи 2-6 недель, при онихомикозе кистей – 6 недель, при онихомикозе стоп – 12 недель.

Итраконазол (Орунгал, Ирунин, Румикоз) – тоже действует на большинство возбудителей микозов стоп. В коже сохраняется в течение 2-4 недель после прекращения 4-недельного курса лечения, а в ногтях – в течение 6 месяцев после 6-месячного курса.

Максимальная его биодоступность достигается, если его принять после того, как человек плотно поест.

Более токсичен, чем тербинафин. Метаболизируется в печени.

Возможны побочные: диспепсия, тошнота, боли в животе, запор, аллергические реакции, головные боли, утомляемость. Но могут быть и более серьезные проблемы: токсический гепатит, сердечная недостаточность, отек легких.

Вот почему назначать его должен только врач.

Лекарственных взаимодействий у него много, в том числе с блокаторами кальциевых каналов, симвастатином, антикоагулянтами, и др. Перечислять всего не буду. Смотрите инструкцию.

Назначают итраконазол при грибке ногтей либо 2 капсулы по 100 мг 1 раз в сутки 3 месяца, либо по принципу пульс-терапии: по 2 капсулы 2 раза в день 7 дней, 3 недели перерыв, еще 7 дней приема, 3 недели перерыв. При онихомикозе кистей проводят 2 таких курса, а при онихомикозе стоп – 3.

Знаю, что устали читать. А вы думаете, я не устала все это писать?

Но зато все нужное и важное я вам сказала.

Хотя, может быть, что-то упустила. В таком обилии материала это немудрено.

Так что добавляйте, комментируйте, делитесь опытом.

А я с вами прощаюсь. Пошла отдыхать, спину разминать, массажик делать, глазками стрелять по Норбекову. Ничего такого не подумайте – упражнения для глаз делать.

До новой встречи на блоге «Аптека для человека»!

С любовью к вам, Марина Кузнецова

Фармакокинетика

Азолы при наружном применении создают высокие и достаточно стабильные концентрации в эпидермисе и дерме, которые превосходят МПК основных патогенных грибов. Дольше всего поддерживается терапевтическая концентрация бифоназола, период полувыведения которого из кожи составляет 19-32 ч. Системная абсорбция через кожу минимальна (при нанесении бифоназола на здоровую кожу – 0,6-0,8%, на воспаленную кожу – 2- 4%).

При вагинальном применении клотримазола абсорбция составляет 3-10%. Менее 1% эконазола экскретируется с мочой и желчью.Миконазол может применяться не только местно, но также внутрь и внутривенно капельно. На 93% он связывается с белками плазмы. Распределяется преимущественно в соединительной ткани, проникает через синовиальные оболочки.

Флуконазол, в отличие от других пероральных антимикотиков, является гидрофильным соединением. Кетоконазол и итраконазол применяются наружно или внутрь, флуконазол и вориконазол – внутрь или внутривенно. Кетоконазол, флуконазол и итраконазол хорошо всасываются в ЖКТ. Под действием соляной кислоты желудка кетоконазол и итраконазол переходят в хорошо растворимые гидрохлориды.

в капсулах – от 40-55% (натощак) до 90- 100% (с пищей), в растворе – от 55% (с пищей) до 90-100% (натощак). Итраконазол на 85% подвергается биотрансформации первого прохождения в печени. Основной из более чем 30 его метаболитов, гидроксиитраконазол является активным, его уровень в плазме превосходит концентрацию итраконазола.

Максимальная концентрация флуконазола в крови достигается через 0,5-2 ч, итраконазола и кетоконазола – через 2-4 ч, вориконазола – через 1-2 ч. Максимальная концентрация флуконазола после приема 50 мг составляет 1 мкг/мл, 100 мг – 1,9-2 мкг/мл, 150 мг – 2,44-3,58 мкг/мл, 400 мг – 6,7 мкг/мл. Максимальная концентрация после приема 100, 200 и 400 мг итраконазола в капсулах составляет 0,1- 0,2 (в среднем 0,127) мкг/мл, 0,25-1 (в среднем 0,272) мкг/мл и 1,2 мкг/мл, соответственно.

:)

После приема 100, 200 и 400 мг кетоконазола она составляет 1,6 мкг/мл, 1,7-4,5 мкг/мл (в среднем3 мкг/мл) и 5-6 мкг/мл. Максимальная концентрация после приема 100 мг вориконазола составляет 3,1-4,8 мкг/мл. Концентрация препаратов в крови прямо пропорциональна принятой дозе.Равновесная концентрация кетоконазола устанавливается на 3-4-й день, флуконазола – к 4-7-му дню при ежедневном приеме 1 р/сут.

При использовании в 1-й день двойной дозы равновесная концентрация флуконазола достигается ко 2-му дню. Равновесная концентрация итраконазола устанавливается через 1- 2 нед и составляет при приеме 100 мг/сут 0,4 мкг/мл, 200 мг/сут – 1,1 мкг/мл, 400 мг/сут – 2 мкг/мл. Вориконазол отличается нелинейной фармакокинетикой – при удвоении дозы AUC увеличивается в 4 раза.

Связь с белками плазмы флуконазола – 10-12%, итраконазола и кетоконазола – 99%, вориконазола – 58%. Флуконазол, вориконазол и кетоконазол относительно равномерно распределяются в организме. Объем распределения кетоконазола – 0,3-0,4 л, флуконазола – 5,6-6,4 л, вориконазола – 4,6 л.Концентрации флуконазола в слюне, мокроте, суставной и перитонеальной жидкостях, вагинальном секрете, грудном молоке аналогичны таковым в плазме крови, в большинстве тканей – составляют около 50% плазменного уровня.

Концентрация флуконазола в ликворе составляет 50-90% (в среднем 70-80%) от уровня в плазме крови, при менингите – от 52 до 85-93%. Флуконазол проникает и через гематоофтальмический барьер. Все азолы проходят через плаценту, выделяются с грудным молоком, причем флуконазол – в наиболее высокой концентрации, близкой к уровню в плазме крови.

В роговом слое кожи, эпидермисе, дерме, потовой жидкости и моче концентрации флуконазола достигают значений, в 10 раз превышающих уровень в плазме крови. Концентрация флуконазола в роговом слое кожи через неделю после приема 150 мг составляет 23,4 мкг/г, через неделю после приема 2-ой такой же дозы – 71 мкг/г, а после 12-дневного применения в дозе 50 мг 1 р/сут – 73 мкг/г.

Уже в 1-е сут лечения в дистальной части ногтевой пластинки флуконазол обнаруживается в концентрации 1,3 мкг/г. Концентрация его в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 р/нед составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. По окончании 6- 12 мес лечения она достигает 8,5 мкг/г.

Препарат определяется в ногтях в течение 6 мес после завершения терапии: через 3 мес в концентрации 1,7 мкг/г, через 6 мес – 1,4 мкг/г.Итраконазол, будучи высоколипофильным соединением, распределяется преимущественно в органах и тканях с большим содержанием жира: в печени, почках, большом сальнике.

В легких, желудке, печени, селезенке, почках, скелетных мышцах и костях уровень итраконазола в 2-3 раза превышает сывороточный. В тканях наружных половых органов и воспалительных экссудатах его концентрация в 7 раз выше, чем в плазме крови. В то же время в водные среды – слюну, внутриглазную и спинномозговую жидкости – итраконазол почти не проникает.

Однако он накапливается в коже, в т.ч. в эпидермисе и ногтях (в концентрациях, в 4 раза превышающих сывороточные), через сутки обнаруживается в секрете потовых желез. На 4-й день лечения концентрация антимикотика в кожном сале превышает плазменные в 5-10 раз. Итраконазол появляется в дистальной части ногтевой пластинки через неделю с начала приема.

Попав в ногти, он не возвращается в системный кровоток. Концентрация антимикотика в ногте повышается в ходе лечения и при увеличении дозы со 100 до 200 мг/сут возрастает в 10 раз. При 3-месячном лечении в ногтях стоп она составляет 10 мкг/г через 2 мес после отмены, 0,67 мкг/г – через 6 мес, а с 10-го мес уже не определяется.

Эффективные концентрации в коже сохраняются в течение 2-4 нед после отмены препарата.Концентрация кетоконазола в эпидермисе при дозе 200 мг/сут составляет 3 мкг/г, при дозе 600 мг/сут – 5 мкг/г. В коже и секрете потовых желез обнаруживается через 1 ч после приема. В ногти препарат проникает через матрикс и ногтевое ложе, его можно обнаружить на 11-й день с начала лечения.

Фунгицидные концентрации кетоконазола в слизистой оболочке влагалища создаются на 3- 4-й день. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ (концентрация в ликворе составляет 2-7% сывороточной).Т1/2 флуконазола – 20-35 ч (в среднем 27-30 ч), итраконазола – двухфазный (конечная фаза – 20-45 ч, в среднем 30-40 ч), кетоконазола – от 2-4 ч (начальная фаза) до 6-10 ч (конечная фаза).

Итраконазол метаболизируется в печени, выводится с желчью (3-18% – в неизмененном виде). С мочой экскретируется 35-40% метаболитов итраконазола и 0,03% неизмененного препарата. Кетоконазол также подвергается биотрансформации в печени (оксислительному дезоксилированию, ароматическому гидроксилированию), но выводится на 70% с мочой (преимущественно в виде метаболитов, 5% – в неизмененном виде).

Т1/2 этих препаратов при почечной недостаточности не меняется. Вориконазол выводится с мочой и желчью. Флуконазол лишь частично подвергается биотрансформации в печени. Экскретируется почками, на 70-90% – в неизмененном виде. Концентрация в моче более 100 мкг/мл. Клиренс кетоконазола 2 мл/мин/кг. Клиренс флуконазола высокий и пропорционален клиренсу креатинина.

Место в терапии

Показания к назначению азолов местного действия:· кандидоз кожи, кандидозная паронихия;· дерматофитии (эпидермофития и трихофития гладкой кожи, кистей и стоп, микроспория, фавус, онихомикоз);· отрубевидный (разноцветный) лишай;· эритразма;· себорейный дерматит;· кандидоз полости рта и глотки;· кандидозные вульвит, вульвовагинит, баланит;· трихомониаз.

Показания к назначению азолов системного действия:· кандидоз кожи, включая интертригинозный кандидоз (дрожжевую опрелость кожных складок и паховой области);· онихомикоз, кандидозная паронихия;· кератомикозы (отрубевидный лишай, трихоспороз);· дерматофитии, включая поверхностную трихофитию гладкой кожи лица, туловища и волосистой части головы, инфильтративно-нагноительную трихофитию, эпидермофитию паховой области и стоп, микроспорию;

· субкутанные микозы (споротрихоз, хромомикоз);· псевдоаллешериоз;· кандидозный вульвовагинит, кольпит и баланопостит;· кандидоз слизистых оболочек полости рта, глотки, пищевода и кишечника;· системный (генерализованный) кандидоз, в том числе кандидемия, диссеминированный, висцеральный кандидоз (кандидозные миокардит, эндокардит, бронхит, пневмония, перитонит, кандидоз мочевыводящих путей);

· глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз и бластомикоз;· криптококкоз (кожи, легких и других органов), криптококковый менингит;· профилактика грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом, трансплантированными органами и злокачественными новообразованиями.

Показанием к назначению итраконазола является также аспергиллез, при котором его эффективность равняется 75%, а также феогифомикоз. При системной терапии итраконазолом онихомикозов клинико-микологическое излечение наблюдается в 87-90% случаев (у 85-100% больных с онихомикозами кистей и у 73- 98% – с онихомикозами стоп).

При приеме итраконазола в течение 1 нед выздоровление наблюдается у 85% больных микозами стоп. Отмечена высокая эффективность итраконазола и при лечении офтальмомикозов. При лечении итраконазолом больных подкожными микозами выздоровление наблюдается в 97% случаев споротрихоза и в 75% случаев хромомикоза.

Эффективность у пациентов с глубокими микозами составляет 96% при паракокцидиомикозе, 76% – при гистоплазмозе. Итраконазол излечивает 64% случаев лейшманиоза.Вориконазол показан, главным образом, при системных аспергиллезе и кандидозе, фузариозе и псевдоаллешериозе. Применяется также при эмпирической противогрибковой терапии.

11-24 мес при кокцидиомикозе, 2-17 мес – при паракокцидиомикозе, 1-16 мес – при споротрихозе, 3-17 мес – при гистоплазмозе, при криптококковом менингите – до 6-8 нед, при криптококковых инфекциях другой локализации – 7-14 дней. Для профилактики грибковых инфекций флуконазол назначается на протяжении всего периода антибактериальной, глюкокортикостероидной, цитостатической или лучевой терапии.

Клиническая эффективность флуконазола составляет при грибковых поражениях слизистых оболочек, кожи и ее придатков – 83-100%, при урогенитальном кандидозе – 74-83,4%, при кандидозном бронхите – 74,7%, при кандидозной пневмонии – 66,7%, при кандидемии – 64-70%, при генерализованном кандидозе у детей – 60-80%, при локальных кандидозах у детей (стоматит, гингивит, эзофагит, вульвовагинит, кандидоз кишечника) – 90%.

Кетоконазол ввиду высокой токсичности (гепатотоксичности) в настоящее время в значительной степени утратил свое значение как системный антимикотик и используется чаще местно. Внутрь кетоконазол назначается при кандидозах кожи и дерматофитиях на 2-8 нед, при онихомикозах кистей – на 4-6 мес, при онихомикозах стоп – на 8-18 мес, при кандидозе полости рта, ЖКТ и мочеполовой системы – на 4-6 нед, при глубоких микозах – в течение нескольких месяцев.

При пероральном приеме кетоконазола его клиническая эффективность составляет при кандидозе кожи – 25-52%, при дерматофитиях – 55-80%, при онихомикозах – 50-55%, при кандидозном вагините – 90%, при гистоплазмозе – 52%, при паракокцидиомикозе – 80%.Миконазол внутрь назначается при кандидозе полости рта, глотки, ЖКТ.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Информационный медпортал
Adblock detector